李湘群

常德市第一人民醫(yī)院 湖南 常德 415000

在全球范圍內(nèi),乳腺癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中占首位,嚴(yán)重威脅女性健康。2018年全球新發(fā)乳腺癌210萬例,因乳腺癌死亡63萬例[1]。其中三陰性乳腺癌(TNBC)較其他乳腺癌亞型更具有侵襲性。OAKMAN等[2]報(bào)道,TNBC患者的發(fā)病年齡比較輕,大多為絕經(jīng)前女性,組織學(xué)分級(jí)多在Ⅲ級(jí)以上。其特點(diǎn)是三個(gè)特征性受體,即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER-2)表達(dá)均為陰性。但因?yàn)槭荏w表達(dá)的缺乏,TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶向治療效果欠佳,其常規(guī)治療方案有手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療及新輔助治療等,但患者并發(fā)癥多,不良反應(yīng)大。免疫治療在多種實(shí)體腫瘤中取得重要突破,如非小細(xì)胞肺癌、黑色素細(xì)胞瘤等[3]?；蚪M不穩(wěn)定以及高突變負(fù)荷使得TNBC具有較高水平的免疫原性,因而成為乳腺癌中免疫原性最強(qiáng)的亞型[4]。2018年底于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了Ⅲ期IMpassion130研究成果,在PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC人群中,與單獨(dú)化療相比,PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能夠顯著延長患者無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)[5-6]。2019年初FDA加速批準(zhǔn)PD-L1抑制劑阿特珠單抗(Atezolizumab)用于治療PD-L1陽性不可手術(shù)的局部晚期TNBC或轉(zhuǎn)移性TNBC,使乳腺癌正式進(jìn)入免疫治療的時(shí)代。本文就TNBC中PD-1/PD-L1信號(hào)通路、PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1信號(hào)通路

免疫治療是與其他治療惡性腫瘤的方式完全不同的一類全新腫瘤治療模式,其主要機(jī)制是改變腫瘤微環(huán)境,利用免疫細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞,從而抑制腫瘤的生長。腫瘤細(xì)胞則通過表達(dá)抑制性分子和分泌細(xì)胞因子等來削弱免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性,從而逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別與殺傷。因此,腫瘤免疫治療并非直接靶向腫瘤,而是通過刺激腫瘤特異的T淋巴細(xì)胞,使其殺滅腫瘤細(xì)胞,并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤免疫記憶。免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑及過繼性免疫治療[7]。免疫檢查點(diǎn)是維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定的眾多抑制性通路中重要的一環(huán),腫瘤細(xì)胞利用特定的免疫檢查點(diǎn)逃避免疫細(xì)胞,得以繼續(xù)生長、轉(zhuǎn)移。PD-1和結(jié)構(gòu)表達(dá)相似的細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)是兩個(gè)最重要的T淋巴細(xì)胞免疫檢查點(diǎn),目前研究較多的是PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路。PD-1是CD28超家族成員,主要表達(dá)于活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,是一種免疫抑制分子[8],以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤、抗自身免疫性疾病等具有重要意義[9]。PD-1由胞外區(qū)、疏水性跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三部分組成。其中,胞質(zhì)區(qū)包含免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)。PD-L1是PD-1最重要的配體。PD-1與PD-L1結(jié)合后,ITSM中酪氨酸發(fā)生磷酸化,下調(diào)下游通路,使T細(xì)胞活化受到抑制,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。研究顯示,人類多種腫瘤組織中都有PD-L1的高表達(dá)[10]。PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)機(jī)制目前有兩種學(xué)說[11-12]:①由腫瘤基因調(diào)控的固有免疫抵抗,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞持續(xù)性表達(dá)PD-L1蛋白,該表達(dá)與腫瘤微環(huán)境無相關(guān)性;②由腫瘤微環(huán)境調(diào)控的適應(yīng)性免疫抵抗,誘導(dǎo)PD-L1非持續(xù)性表達(dá)[13]。因此,通過阻斷PD-1/PD-L1通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制,恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性,從而抑制腫瘤進(jìn)展。目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已驗(yàn)證,阻斷PD-1/PD-L1通路具有良好的抗腫瘤效果。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路與TNBC

PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表面。2014年MITTENDORF等[14]發(fā)現(xiàn),PD-L1無論在RNA水平還是蛋白水平,TNBC的表達(dá)均高于非TNBC,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。約20%TNBC患者PD-L1陽性,且在PD-L1陽性患者中95%病理學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí),說明PD-L1表達(dá)與TNBC惡性程度呈正相關(guān)。MUENST等[15]發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)與ER陰性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67高表達(dá)以及組織學(xué)分級(jí)高度相關(guān),與患者更差的總生存率亦相關(guān)。2015年ALI等[16]一項(xiàng)研究顯示,在納入的3916例乳腺癌患者當(dāng)中,PD-L1表達(dá)陽性率為1.7%,其中TNBC中PD-L1表達(dá)陽性率最高,為19.0%。

綜上,TNBC中PD-L1表達(dá)高于其他分子分型的乳腺癌,且PD-L1表達(dá)與患者的預(yù)后不良有關(guān)。PD-1/PD-L1對(duì)于TNBC預(yù)后的預(yù)測有著重要的價(jià)值。

3 PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中的應(yīng)用

3.1 抗 PD-1/PD-L1 藥物

近些年來,在多種發(fā)病率較高的腫瘤中開展了抗PD-1/PD-L1藥物治療相關(guān)研究。目前,PD-1抗體代表藥物派姆單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab),PD-L1抑制劑代表藥物阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)上市,用于多種實(shí)體腫瘤的治療,累計(jì)批準(zhǔn)用于11個(gè)適應(yīng)證的治療,但不同類型腫瘤其治療效果也存在差異。KEYNOTE-012是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的Ⅰb期臨床試驗(yàn),該研究共篩選出111例TNBC患者,PD-L1表達(dá)陽性(PD-L1表達(dá)于細(xì)胞基質(zhì)或≥1%腫瘤細(xì)胞)者占58.6%,其中32例患者接受Pembrolizumab治療,有5例出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng),27例進(jìn)入抗腫瘤活性評(píng)估,客觀緩解率(ORR)達(dá)18.5%(95%CI=6.3%～38.1%)[17]。患者耐受良好,中位總生存期(mOS)達(dá)10.2個(gè)月(95%CI=5.3～17.5個(gè)月)。KEYNOTE012也對(duì)PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性TNBC的免疫治療進(jìn)行了相關(guān)研究,患者總體臨床獲益率44%,不良反應(yīng)可耐受。在接下來進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE086研究中,繼續(xù)評(píng)估了轉(zhuǎn)移性TNBC患者后線治療選擇單藥Pembrolizumab的有效性和安全性,證實(shí)了Pembrolizumab安全有效,并且在出現(xiàn)緩解后仍然表現(xiàn)出較為持久的抗腫瘤活性。

3.2 聯(lián)合化療

化療促使腫瘤細(xì)胞凋亡后釋放大量腫瘤抗原,不僅可降低腫瘤負(fù)荷,還能消除免疫抑制細(xì)胞,削弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的負(fù)性調(diào)節(jié)功能,調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境,增強(qiáng)免疫作用。免疫治療可進(jìn)一步清除化療耐藥的腫瘤細(xì)胞。因此,免疫治療聯(lián)合化療可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)。研究表明,免疫治療前先進(jìn)行化療誘導(dǎo),可能會(huì)更好地幫助抗原提呈,提高抗PD-1/PD-L1藥物的抗腫瘤活性[18]。2016年ASCO公布了NCT0163970研究結(jié)果,這是一項(xiàng)多中心Ⅰb期臨床試驗(yàn),研究Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的安全性和有效性,研究共納入32例患者,中位隨訪時(shí)間為5.2個(gè)月,聯(lián)合用藥組的ORR為38%(95%CI=21%～56%),其中完全緩解率(CR)為3%,部分緩解率(PR)為34%。在安全性方面,兩者聯(lián)合治療與兩者單用時(shí)相似。2018年底ESMO公布了IMpassion130Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果,研究共納入902例轉(zhuǎn)移性或局部晚期無法手術(shù)切除的TNBC患者,隨機(jī)分成2組,每組451例患者,均行PD-L1檢測。主要研究終點(diǎn)包括PFS及OS。902例患者中PD-L1陽性者共369例,185例患者給予Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療,184例患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇和安慰劑治療,結(jié)果聯(lián)合用藥組患者PFS和OS分別為7.2、21.3個(gè)月,安慰劑組分別為5.5、17.6個(gè)月,聯(lián)合用藥組的優(yōu)勢不顯著。而在369例PD-L1陽性人群中,聯(lián)合用藥組PFS和OS分別為7.5、25.0個(gè)月,安慰劑組分別為5.0、15.5個(gè)月,兩組的ORR分別為53%和33%,兩組的PFS及OS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。2019年3月8日,美國FDA批準(zhǔn)Atezolizumab用于PD-L1陽性的不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療,并得到2019第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦[19]。在此之前,沒有任何免疫治療藥物被批準(zhǔn)用于任何類型的乳腺癌的治療。目前,有更多PD-1/PD-L1抑制劑與化療藥物聯(lián)用的研究正在進(jìn)行中。

3.3 在新輔助治療中的應(yīng)用

一項(xiàng)大規(guī)模、雙盲、Ⅲ期KEYNOTE-522研究納入1174例乳腺癌患者,對(duì)比Pembrolizumab+紫杉醇+卡鉑與安慰劑+紫杉醇+卡鉑的有效性,基于獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測委員會(huì)進(jìn)行的中期分析顯示,無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何,Pembrolizumab聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比,患者病理性完全緩解(pCR)率有顯著改善[20]。中位隨訪15.5個(gè)月時(shí),Pembrolizumab聯(lián)合化療組患者新輔助治療期的疾病進(jìn)展和輔助期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均降低了37%。在剛剛結(jié)束的圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)上,公布了NeoTRIPaPD-L1Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)于TNBC患者而言,與新輔助化療單用相比,新輔助化療中加入Atezolizumab并不能改善患者pCR率。該研究納入了280例早期高危和局部晚期或炎性TNBC患者,隨機(jī)分兩組,一組患者接受新輔助化療(卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)聯(lián)合Atezolizumab治療,另一組患者只接受卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療。結(jié)果顯示,聯(lián)用Atezolizumab治療約6個(gè)月后患者的pCR率輕度提升,但組間比較差異無顯著性。在PD-L1陽性患者中,聯(lián)用Atezolizumab也可以在一定程度上改善pCR率,但組間比較差異亦不具有顯著性。因此并非所有臨床試驗(yàn)PD-1/PD-L1抑制劑在乳腺癌治療中均能取得好的療效。在晚期難治性乳腺癌患者中,免疫治療取得了較長時(shí)間的臨床反應(yīng),大約20%的患者獲得生存獲益,然而亦有一半的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效[21-22]。因此,闡明這些患者中免疫檢查點(diǎn)抑制劑不能恢復(fù)抗腫瘤免疫活性原因,是未來腫瘤免疫治療的重中之重。

PD-1/PD-L1通路抑制劑具有高效和廣譜的抗腫瘤特點(diǎn),在多種實(shí)體腫瘤中均體現(xiàn)出一定的作用,美國FDA已批準(zhǔn)多個(gè)PD-1或PD-L1抑制劑用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的治療。但是針對(duì)免疫原性較弱腫瘤類型的臨床研究以及如何更好控制藥物附帶的免疫毒副反應(yīng)方面仍有提升的空間。在KEYNOTE028研究中,納入25例ER陽性、Her-2陰性及PD-L1表達(dá)陽性的患者。中位隨訪時(shí)間7.3個(gè)月,ORR為12%。另有臨床試驗(yàn)表明,PD-L1表達(dá)越高,患者臨床獲益越大,但PD-L1表達(dá)低的患者,也有一定的臨床獲益,因此,探究HR(+)/Her2(-)、HR(-)/Her2(+)、HR(+)/Her2(+)亞型乳腺癌免疫治療的臨床效果亦是免疫治療研究的方向之一。

總的來說,TNBC是最具有免疫原性的乳腺癌亞型。但TNBC的免疫治療還不能像非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤一樣有如此好的療效,所以將來乳腺癌的免疫治療,可能更多是與化療等治療方案聯(lián)合,以取得更好的治療效果。最近的研究表明,免疫治療的效果也與細(xì)胞代謝和機(jī)體生理狀態(tài)有關(guān)。PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)等多個(gè)免疫相關(guān)指標(biāo)在多個(gè)指南中被作為腫瘤治療的療效預(yù)測標(biāo)志物,用于指導(dǎo)免疫治療。乳腺癌患者在免疫治療中要想取得獲益最大化,則需依靠這些內(nèi)在和外在的生物標(biāo)志物的進(jìn)一步研究。截至目前,獲得FDA認(rèn)證檢測PD-L1表達(dá)的抗體包括SP142和22C3,但是對(duì)藥物療效預(yù)測價(jià)值仍有待證實(shí),且檢測標(biāo)準(zhǔn)值也尚未完全統(tǒng)一。

總之,PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn),可改變腫瘤微環(huán)境,利用免疫細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞,從而抑制腫瘤的生長,使其成為一種治療癌癥的新的突破點(diǎn)。其既可以作為藥物靶點(diǎn),單藥或者聯(lián)合化療、放療、其他靶向治療等治療TNBC,也可以作為一項(xiàng)可能的預(yù)后指標(biāo)應(yīng)用于TNBC,對(duì)于TNBC預(yù)后的預(yù)測有著重要的價(jià)值。展望未來,應(yīng)規(guī)范PD-1/PD-L1的檢測手段及陽性標(biāo)準(zhǔn),研發(fā)更加有效的免疫治療藥物,探索更加有效的免疫治療與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用的方案,明確生物標(biāo)志物預(yù)測價(jià)值,統(tǒng)一生物標(biāo)志物的檢測及制定免疫治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并積極尋找合適的亞組人群,以踐行個(gè)體化治療和精準(zhǔn)治療的原則。相信隨著研究的進(jìn)步以及臨床醫(yī)生的不懈努力與探索,TNBC患者的治療將進(jìn)一步深入。