余煥香，彭建博，黃 樺

（云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 昭通 657000）

乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的傳染病。據(jù)統(tǒng)計，我國乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈陽性的人群占5% ～6%，HBV 感染者約有7000 萬例[1]。母嬰傳播是乙型肝炎的主要傳播途徑之一。我國在廣泛開展乙型肝炎疫苗接種前，通過母嬰傳播感染HBV 的患者約占乙型肝炎患者總數(shù)的50%[2]。研究顯示，為新生兒接種乙型肝炎疫苗并采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）對孕婦及其新生兒進(jìn)行治療能降低HBV 的母嬰傳播率，但治療后孕婦乙型肝炎E 抗原（HBeAg）的陽性率仍高達(dá)11%左右。對妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療能降低病毒載量和HBV 的母嬰傳播率，但進(jìn)行抗病毒治療的時機、藥物的選擇、停藥的時機、安全性等諸多問題仍存在爭議。本文就1 例妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時的用藥情況進(jìn)行探討和分析。

1 病例資料

患者，女，33 歲，2020 年3 月5 日因“停經(jīng)7 月余，發(fā)現(xiàn)膽汁酸升高5 d”入院。其末次行經(jīng)（LMP）時間為2019 年8 月19 日，胎兒預(yù)計自然分娩時間（EDC）為2020 年5 月26 日。該患者在出生時即感染HBV，孕前為“乙型肝炎小三陽”〔即HBsAg、乙型肝炎E 抗體（HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）均呈陽性〕”，孕25+1周時出現(xiàn)“乙型肝炎大三陽（即HBsAg、HBeAg 和HBcAb 均呈陽性）”，HBV DNA 為2×107IU/mL?？诜获R酸替諾福韋二吡呋酯片進(jìn)行治療，每次服300 mg，每天服1 次，一直用藥至此次入院。其在孕25+6周時發(fā)現(xiàn)膽汁酸升高至48.7 μmol/L，伴后背瘙癢癥狀，口服熊去氧膽酸膠囊進(jìn)行治療，每次服250 mg，每天服3 次，一直用藥至此次入院。入院后對該患者進(jìn)行體格檢查顯示其生命體征無異常，胎齡為28+3周，宮高為25 cm，胎位為頭位。對其進(jìn)行實驗室檢查的結(jié)果是：總膽汁酸為48.7 μmol/l ；HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb- 免疫球蛋白M（IgM）（+）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為22.10 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）為33.80 IU/L。入院診斷結(jié)果：1）孕1 產(chǎn)0（G1P0），孕28+3周，單胎頭位；2）妊娠期膽汁淤積綜合征；3）肝功能損傷，原因待查（乙型肝炎？）；3）低蛋白血癥；4）腎功能不全。

2 治療經(jīng)過

該患者于3 月5 日入院后完善相關(guān)檢查，繼續(xù)口服熊去氧膽酸膠囊，每次服250 mg，每天服3 次。其在孕25+1周時開始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片進(jìn)行抗病毒治療（每次服300 mg，每天服1 次），入院后繼續(xù)口服此藥。3 月12 日（孕29+4周）其出現(xiàn)雙下肢水腫癥狀，對其進(jìn)行相關(guān)檢查的結(jié)果是：24 h 尿微量總蛋白肌酐比為1931.54 mg/g Cre，尿微量白蛋白為1531.66 mg/24 h，尿微量總蛋白為2.11 g/24 h，尿N- 乙酰-β-D- 氨基葡萄糖苷酶（NAG）肌酐比值為38.27 U/g Cre ↑，尿蛋白肌酐比值為1404.78 mg/g Cre，血清總蛋白為47.8 g/L，血清白蛋白為21.2 g/L。考慮該患者出現(xiàn)腎功能不全，改用富馬酸丙酚替諾福韋片對其進(jìn)行治療，每次服25 mg，每天服1 次。3 月23 日該患者雙下肢存在輕度凹陷性腫脹，活動可，眼瞼及顏面部水腫明顯，夜間胸悶不適，有大量腹水?？紤]其病情危重，無法繼續(xù)妊娠，遂對其進(jìn)行“子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)”，助娩一活女嬰。手術(shù)當(dāng)天讓其停用富馬酸丙酚替諾福韋片。4 月3 日該患者生命體征平穩(wěn)，準(zhǔn)許其出院。出院診斷結(jié)果：1）經(jīng)剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩一活女嬰；2）妊娠期膽汁淤積綜合征；3）肝功能損傷，原因待查（乙型肝炎？）；4）低蛋白血癥；5）腎功能不全。

3 討論

3.1 對妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療的閾值及用藥時機

國內(nèi)外的相關(guān)研究指出，當(dāng)孕婦HBV DNA的水平≥2×105IU/mL 時，為了最大程度地阻斷HBV 的母嬰傳播，應(yīng)對其進(jìn)行抗病毒治療[1-6]。但關(guān)于抗病毒藥物的用藥時機，各研究觀點略有不同。《歐洲肝病研究學(xué)會HBV 感染臨床實踐指南（2017 年）》 《美國肝病研究學(xué)會慢性乙型肝炎防治指南（2018 年）》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年）》和《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2019 年）》均建議在妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠24 ～28 周時開始對其進(jìn)行抗病毒治療?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》建議妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周時開始服用抗病毒藥物。Fung 等[7]研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 周前，若其胎盤屏障未出現(xiàn)明顯損害，通常情況下HBV 很難通過胎盤屏障；其在妊娠28 周后，隨著胎兒的生長發(fā)育，胎盤的胎膜和滋養(yǎng)層會逐漸變薄，胎盤絨毛組織中毛細(xì)管膜的通透性會逐漸增加，導(dǎo)致胎盤的屏障功能減弱，使HBV 更易通過胎盤屏障，此時可對患者進(jìn)行有針對性的抗病毒治療，且此時胎兒的主要器官已基本發(fā)育成熟，進(jìn)行抗病毒治療對其造成的影響較小。本例患者在出生時就感染了HBV，有HBV 家族感染史，其在孕25+1周時HBV DNA的水平達(dá)到2×107IU/mL，HBsAg 和HBeAg 均呈陽性。與該患者進(jìn)行充分溝通后，開始對其進(jìn)行抗病毒治療。最新的研究顯示，可在妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周時啟動抗病毒治療方案。

3.2 對妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時抗病毒藥物的選擇

《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020年）》中指出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替比夫定和拉米夫定均能有效降低妊娠合并乙型肝炎患者的病毒載量，無需聯(lián)合用藥。因富馬酸替諾福韋二吡呋酯不易產(chǎn)生耐藥性，故建議首選此藥進(jìn)行抗病毒治療[3]。由此可見，對妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行初始抗病毒治療時，若其腎功能無異常，應(yīng)首選富馬酸替諾福韋二吡呋酯對其進(jìn)行治療。本例患者服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯3 周后，出現(xiàn)雙下肢水腫的癥狀，且對其進(jìn)行實驗室檢查發(fā)現(xiàn)其尿微量白蛋白的水平較高，說明其出現(xiàn)腎功能受損，且考慮其腎功能受損的發(fā)生與服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)，故換用富馬酸丙酚替諾福韋對其進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯可在腎小管內(nèi)蓄積，長期口服此藥可導(dǎo)致腎小管的功能受損[8-9]。Bam 等[8]研究指出，富馬酸丙酚替諾福韋在血漿中的穩(wěn)定性高且濃度低，對患者腎功能的影響較小，用藥的安全性較高。研究指出，用富馬酸丙酚替諾福韋替換富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，可發(fā)揮同樣的抗病毒效用，且能降低患者的骨骼毒性和腎臟毒性，提高用藥的安全性[10]。一項小樣本前瞻性研究指出，為妊娠中晚期的乙型肝炎患者應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋可有效降低其HBV DNA 的水平，改善其腎小管的功能[11]。富馬酸丙酚替諾福韋的歐洲及中國版說明書中均提到 “如有必要，可考慮在妊娠期間使用”?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》中指出，妊娠合并乙型肝炎患者若存在骨質(zhì)疏松或腎功能不全等問題時，可選用拉米夫定或替比夫定進(jìn)行治療。關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋在妊娠合并乙型肝炎患者治療中安全性的數(shù)據(jù)有限，不建議優(yōu)先選擇。但妊娠合并乙型肝炎患者服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后若出現(xiàn)腎功能損害，可改用富馬酸丙酚替諾福韋對其進(jìn)行治療，也可考慮換用替比夫定或拉米夫定。

3.3 對妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時的停藥時機

國內(nèi)外的相關(guān)研究[4-5]對母嬰阻斷抗病毒治療、妊娠后停藥的安全性仍有疑慮，關(guān)于停藥時機尚未達(dá)成一致?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》建議以預(yù)防母嬰傳播為目的的妊娠期抗病毒治療，應(yīng)在患者分娩的當(dāng)日停藥；在患者妊娠后的6 個月內(nèi)，每2 ～3 個月應(yīng)對其進(jìn)行1 次肝功能檢查，及時了解停藥后其是否出現(xiàn)肝功能損害。研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在停藥后，其病毒載量通?？苫謴?fù)到原來的水平[12-13]，其中約有20% 的患者在停藥后可出現(xiàn)肝功能異常（ALT ＞40 IU/L）[12]。也有研究指出，部分妊娠合并乙型肝炎患者在停藥后出現(xiàn)的肝功能損害可能與停藥無明顯關(guān)聯(lián)，一些未使用抗病毒藥物的患者也可能發(fā)生肝功能損害[6-7]。部分肝功能損害較輕的患者經(jīng)休息、保肝等治療后其肝功能可恢復(fù)正常[12]。因此，針對停藥后出現(xiàn)肝功能異常但無進(jìn)展為重型肝炎傾向的患者，應(yīng)首先考慮對其進(jìn)行保肝等治療，繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證[14-15]。本例患者接受抗病毒治療的目的是阻斷HBV 的母嬰傳播，在其分娩當(dāng)日即停用抗病毒藥物。產(chǎn)后1 個月對其進(jìn)行復(fù)查提示ALT 為48.2 IU/L，AST 為50.3 IU/L，其肝酶輕度升高，無明顯的肝功能損害。

4 小結(jié)

國內(nèi)外的指南均建議當(dāng)妊娠合并乙型肝炎患者HBV DNA 的水平≥2×105IU/mL 時，可通過口服抗病毒藥物阻斷HBV 的母嬰傳播，但關(guān)于用藥時機尚無統(tǒng)一定論。《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020 年）》推薦妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 ～32 周時可開始服用抗病毒藥物，不推薦在妊娠28 周前開始用藥。在藥物的選擇方面，推薦采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替比夫定、拉米夫定等藥物對此類患者進(jìn)行治療，首選藥物為富馬酸替諾福韋二吡呋酯?；颊咴诜酶获R酸替諾福韋二吡呋酯后若出現(xiàn)腎功能損害，應(yīng)優(yōu)先換用對腎功能影響較小的替比夫定或拉米夫定。在安全性方面，富馬酸替諾福韋二吡呋酯或拉米夫定均可通過胎盤，替比夫定尚未見相關(guān)報道。小樣本研究認(rèn)為富馬酸丙酚替諾福韋很少經(jīng)腎臟代謝，是妊娠合并腎功能受損乙型肝炎患者抗病毒治療的一個新選擇。但目前關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋用藥安全性的證據(jù)級別不高，未來需尋找更高級別的循證依據(jù)來證實此藥的安全性。