胡英英，代興斌，朱學軍

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

再生障礙性貧血（aplastic anemia）是一種由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭癥。此病患者的主要表現是骨髓造血功能低下、全血細胞減少及其導致的貧血、出血、感染綜合征等。此病在任何年齡段的人群中均可發(fā)生，且其患病率沒有明顯的性別差異[1]。根據再生障礙性貧血患者的病情、血象、骨髓象及預后，通常將此病分為重型、極重型和非重型三型。從再生障礙性貧血的病因上進行分類，可將其分為先天性和獲得性兩大類。先天性再生障礙性貧血患者常有本病家族史，多為兒童期發(fā)病。獲得性再生障礙性貧血根據病因是否明確可分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩大類。本文主要就獲得性再生障礙性貧血進行論述。根據再生障礙性貧血的發(fā)病情況及病情緩急，可將其分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。中醫(yī)學認為，再生障礙性貧血可歸于“虛勞”“血證”“髓勞”等范疇。此病的發(fā)病機制復雜，治療難度較大?，F將再生障礙性貧血的中西醫(yī)發(fā)病機制及治療進展綜述如下。

1 西醫(yī)對再生障礙性貧血發(fā)病機制的認識

1.1 造血干細胞/祖細胞異常

造血干細胞具有自我更新能力，并具有多能性，可分化為多種造血譜系細胞，在造血系統(tǒng)的維持和再生中發(fā)揮著重要作用[2]。諸多研究者均認為造血干細胞數量、質量的異常及缺陷是再生障礙性貧血的發(fā)病機制之一。對再生障礙性貧血患者進行骨髓活檢，不僅可發(fā)現造血細胞數量減少，還可見骨髓“脂肪化”。再生障礙性貧血患者骨髓前體細胞（lin-c-kit+sca-1+CD34+）凋亡增加可能與造血干細胞缺乏有關[3]。文獻報道，與正常人相比，再生障礙性貧血患者的骨髓造血祖細胞集落形成能力較低，CD34+細胞的數量較少，且CD34+細胞的功能也存在缺陷[4]。雖然再生障礙性貧血患者血液中的大部分造血生長因子如促紅細胞生成素、血小板生成素、粒細胞集落刺激因子、粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子等都處于較高水平，但造血前體細胞表面表達的生長因子受體減少，可導致造血干細胞/ 祖細胞的增殖和分化功能出現障礙[5]。

1.2 骨髓造血微環(huán)境異常

再生障礙性貧血的另一發(fā)病機制可能是骨髓造血微環(huán)境異常。通常情況下，骨髓造血組織中的非造血細胞成分包括微血管系統(tǒng)、內皮細胞、網狀細胞、成纖維細胞、骨髓間充質干細胞及其他結締組織被統(tǒng)稱為造血微環(huán)境。骨髓造血微環(huán)境是向造血組織輸送營養(yǎng)物質和排泄代謝產物的重要組織，對促進造血干細胞的正常生長、發(fā)育和分化具有重要的意義。骨髓造血微環(huán)境主要由內皮細胞、成纖維細胞、網狀細胞及骨髓間充質干細胞等組成。其中骨髓間充質干細胞可分泌多種生長因子和細胞因子，并分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞[6]。骨髓間充質干細胞是一種多能干細胞，對造血系統(tǒng)發(fā)揮支持和調控的作用。有研究者對骨髓衰竭的BALB/c 鼠進行骨髓間充質干細胞注射，發(fā)現注射后24 ～72 h 內，骨髓間充質干細胞轉移至受傷的骨髓內，促進了BALB/c 鼠造血功能的恢復[7]。研究指出，再生障礙性貧血患者體外培養(yǎng)的骨髓間充質干細胞增殖能力下降、分化異常且凋亡增加。

1.3 免疫異常

當前，免疫異常成為再生障礙性貧血發(fā)病機制研究的焦點。研究顯示，再生障礙性貧血患者體內異常激活的T 淋巴細胞數量高于正常人，這會在一定程度上抑制造血細胞的正常生長[8]，同時其體內包括干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內的造血負調控因子的分泌量明顯增加。IFN-γ 由骨髓中活化的T 細胞產生，對造血系統(tǒng)有重大影響，可抑制B 細胞、紅細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞等造血細胞的產生。IFN-γ 過表達可誘導骨髓CD34+細胞Fas的表達，導致骨髓造血干細胞破壞，刺激T 細胞產生TNF-α 和核因子κB 受體活化因子配基（RANKL），進而導致骨髓造血功能衰竭。臨床研究表明，重型再生障礙性貧血患者骨髓中未成熟的DC 細胞亞群可轉化為大量活化的DC1，使輔助性T 細胞0（Th0）分化為Th1，進而導致T 淋巴細胞功能亢進，影響造血功能[9]。文獻報道，重型再生障礙性貧血患者體內自然殺傷（NK）細胞的比例明顯下降，而對其進行免疫抑制治療可恢復其體內NK 細胞的數量[10]。

1.4 遺傳因素

遺傳因素（如體細胞突變、端粒酶基因突變、遺傳易感性等）在再生障礙性貧血的發(fā)病機制中也起著重要作用。研究指出，人類白細胞抗原（HLA）等位基因與再生障礙性貧血有一定關系。Hiroyuki Maruyama 等[11]采用高靈敏度流式細胞術檢測了144 例再生障礙性貧血患者HLA-A等位基因缺失白細胞的情況，發(fā)現71 例新診斷的再生障礙性貧血患者中有18 例（占25.4%）患者、73 例既往治療的再生障礙性貧血患者中有25 例（占34.2%）患者存在HLA-A 等位基因缺失白細胞的情況，這提示HLA 參與了再生障礙性貧血的發(fā)病機制。近年來隨著研究的深入，造血細胞端粒酶基因突變和端粒酶活性異常越來越受到血液學學者的重視。研究發(fā)現，約有9% 的再生障礙性貧血患者存在如端粒酶逆轉錄酶（TERT）和端粒酶RNA 基因（TERC）的端粒酶復合體基因突變[12]。有1% ～2% 的再生障礙性貧血患者可能存在端粒延長解旋酶1（RTEL1）的雙等位基因突變，而端粒結合蛋白TRF1 和TRF2 的基因突變在再生障礙性貧血患者中也偶有報道[13]。再生障礙性貧血患者也經常發(fā)生克隆性造血，表現形式通常為體細胞突變。研究指出，約有1/3 的再生障礙性貧血患者在骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病或兩者的候選基因中都有突變。Yoshizato等[14]對156 例再生障礙性貧血患者進行靶向測序，結果顯示在1 ～7 個突變范圍內有多個體細胞突變的患者占36%，其中BCOR 和BCORL1 基因突變患者占9.3%，PIGA 基因突變患者占7.5%，DNMT3A 基因突變患者占8.4%，ASXL1 基因突變患者占6.2%。該研究還發(fā)現，對免疫抑制治療反應較好的為PIGA、BCOR 和BCORL1 基因突變患者，而DNMT3A、ASXL1 基因突變患者對免疫抑制治療的反應較差。

2 西醫(yī)對再生障礙性貧血的治療

目前，西醫(yī)多采用免疫抑制劑、雄激素、造血刺激因子、造血干細胞移植療法等治療再生障礙性貧血。

2.1 免疫抑制劑

臨床上用于治療再生障礙性貧血的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢素（CsA）、抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺球蛋白（ATG）等。其中CsA 能抑制活化的效應T 細胞及TNF-γ、白細胞介素-2（IL-2）等造血負調控因子的生成，從而可促進患者造血功能的恢復[15]。臨床上在使用免疫抑制劑時應遵循個體化用藥的原則，定期監(jiān)測患者的肝腎功能和血藥濃度，隨時調整用藥劑量及用藥時間，最大限度地提高患者治療的安全性和有效性。盡管多數再生障礙性貧血患者應用免疫抑制劑治療有效，但仍有1/3 左右的患者治療無效或治療后病情復發(fā)[16]，因此需嘗試采取其他治療方案。

2.2 雄激素

用雄激素治療再生障礙性貧血始于20 世紀60 年代。有學者用雄激素治療再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征患者共27 例，其中83% 的患者在治療24 個月后獲得血液學改善，92% 的患者在治療24 個月后外周血白細胞端粒長度平均延長386 bp。這提示端?？s短、經免疫抑制治療無效或效果較差的再生障礙性貧血患者可能更適合進行雄激素治療[17]。

2.3 造血刺激因子

目前臨床上常使用的造血刺激因子包括促紅細胞生成素、血小板生成素、粒細胞集落刺激因子和粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子等。Tichelli等[18]研究證實，接受標準ATG 和CsA 治療但未接受粒細胞集落刺激因子治療的慢性再生障礙性貧血患者，一旦接受粒細胞集落刺激因子治療，其在4 年時間內可獲得更高的總有效率和更低的病情復發(fā)率。

2.4 造血干細胞移植

造血干細胞移植是再生障礙性貧血的根治性療法，其在國外應用較為廣泛。接受造血干細胞移植后，患者的造血功能恢復較快，生活質量能得到顯著提升，治療效果明顯優(yōu)于非移植性治療。閆洪敏等[19]的研究結果即證實了這一點。但國內大多數家庭負擔不起造血干細胞移植治療的高昂費用，且70% 以上的患者沒有合適的供體，另外與移植有關的死亡事件和并發(fā)癥的出現也是影響該療法推廣的一大問題。

3 中醫(yī)對再生障礙性貧血發(fā)病機制的研究及治療方法

中醫(yī)對再生障礙性貧血的研究有近60 年的歷史，尤其在慢性再生障礙性貧血的治療方面取得了明顯成效，為本病的治療開辟了一條新途徑。中醫(yī)根據再生障礙性貧血的臨床特點，通常將其歸于“虛勞”“血證”“髓勞”等范疇，認為其基本病機為正氣不足。吳正翔教授指出，慢性髓勞病的發(fā)病機制是腎精不足，應以溫補腎陽為治療大法，其善用鹿角膠、紫河車等血肉有情之品治療本病[20]。黃振翹教授認為再生障礙性貧血的病機以脾腎虧損為本，以髓海瘀阻、毒入骨髓、肝火伏熱為標，提出早期要注意調達肝腎、顧及脾胃、平補氣血、調理陰陽，后期應重視補益肝腎、填精益髓，以達到平衡陰陽、強化氣血的目的[21]。隨著中醫(yī)對再生障礙性貧血病因病機認識的不斷深入，許多學者亦提出了一些新的見解。劉大同教授指出，再生障礙性貧血的發(fā)病機制主要是熱毒內陷骨髓，耗血、動血導致血源匱竭，認為治療本病的首要任務是清熱解毒[22]。孫偉正教授認為再生障礙性貧血以腎虛髓枯、氣血虧虛為本，以毒邪和瘀血阻絡為標，治療時應注重補腎陰、溫腎陽、益氣養(yǎng)血、解毒活血。孫教授憑借多年臨床經驗及科學實驗研究，制成補腎生血方，被廣泛應用于再生障礙性貧血的治療中。周郁鴻教授認為髓勞的病機以脾腎之虛為本，以痰瘀之實為標，認為“痰瘀同源”，提出“髓勞痰論”，并自擬祛痰補腎湯Ⅰ號方及祛痰補腎湯Ⅱ號方治療本病[23]。裴正學教授認為病久及絡、血瘀而新血難生，遂將活血化瘀法應用于慢性髓勞病的臨床治療中[24]。

4 中醫(yī)治療再生障礙性貧血的新探索

中醫(yī)在治療再生障礙性貧血方面不斷有新的認識。朱學軍導師及其團隊認為，再生障礙性貧血的病因，一方面由于正氣虧損，不能抵御外邪，邪毒乘虛客入，進一步耗損正氣，影響血液化生；另一方面由于邪毒內陷骨髓，灼傷營血，傷精毀髓，以致血源耗竭。因虛染毒，因毒愈虛，由此形成惡性循環(huán)。因此，本病的主要病理因素概括起來則為虛、毒、瘀三者，其病機具有本虛與標實的變化特點。在長期臨床實踐的基礎上，導師及其團隊創(chuàng)立了養(yǎng)血平障湯，用于治療慢性再生障礙性貧血[25]。該方由24 味中藥組成，包括：熟地黃30 g、山萸肉30 g、山藥30 g、茯苓15 g、制何首烏10 g、女貞子15 g、墨旱蓮30 g、補骨脂15 g、仙茅15 g、淫羊藿15 g、鹿角膠10 g、紫河車10 g、肉蓯蓉10 g、炮附片3 g、肉桂3 g、黃芪15 g、人參5 g、當歸10 g、雞血藤15 g、腫節(jié)風15 g、夏枯草10 g、金錢草30 g、雷公藤5 g、炙甘草5 g。該方以健脾益腎為本，配以解毒、活血之藥，立足于脾腎本虛，兼顧伏毒、瘀血等標實，將慢性再生障礙性貧血的復雜病理因素各個擊破。在整方化裁時，首先以腎氣丸為基礎，加用多味補益肝腎之藥，著重滋補肝腎?，F代藥理學研究顯示，補腎中藥可促進骨髓細胞的增殖及造血干細胞的發(fā)育[26]。本方還著重溫陽，善用辛熱藥如附子、肉桂等。導師認為，陽氣及正氣是人體抵御疾病根本之所在，遣方用藥時應重視培補陽氣。正如火神派創(chuàng)始人鄭欽安提出的“元氣為人生陰陽之主宰”“萬病皆損于一元陽氣”“治病重在扶陽”等理論[27]。臨床實踐證實，溫補腎陽法能通過改善骨髓多系有核細胞的病態(tài)造血來促進骨髓細胞的分化及改善骨髓的微環(huán)境等[21]。本方中輔以活血化瘀藥如雞血藤、當歸等，意在祛邪生新，達到“以通為用”的目的。研究表明，活血化瘀藥可改善骨髓的造血功能，調節(jié)免疫力，有利于促進骨髓造血干細胞的生長[28]。本方中還加入了腫節(jié)風、夏枯草、金錢草、雷公藤等清熱解毒藥，意在祛除內陷血分、骨髓之客邪對骨髓的侵害。研究證實，清熱解毒藥能進一步減少慢性再生障礙性貧血患者感染的機會，減輕其感染的程度，改善其免疫功能，減輕炎癥介質對骨髓組織的損傷，從而促進患者造血功能的恢復[29]。本方所用的24 味中藥全面兼顧慢性再生障礙性貧血虛、毒、瘀等病理因素，并能在造血干細胞增殖、造血微環(huán)境及免疫功能改善的各環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。導師及其團隊用本方對21 例再生障礙性貧血患者進行治療，結果顯示，在西醫(yī)療效方面患者治療的總有效率為52.39%，在中醫(yī)證候療效方面患者治療的總有效率高達71.43%，且治療后患者的三系血象均有明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義[30]。綜上所述，用養(yǎng)血平障湯治療慢性再生障礙性貧血的療效值得肯定，可改善患者的臨床癥狀，且用藥后患者無明顯的不良反應，治療的有效性和安全性均能得到保障。

5 小結

再生障礙性貧血是臨床上常見的慢性、難治性血液疾病之一，具有病程長、遷延不愈等特點。因此，探尋有效的治療方案對再生障礙性貧血患者來說具有重要的意義。再生障礙性貧血的發(fā)病機制復雜，目前仍未完全闡明。西醫(yī)已知的發(fā)病機制主要有造血干細胞/ 祖細胞異常、造血微環(huán)境異常、免疫異常、遺傳因素等。目前西醫(yī)多采用免疫抑制劑、雄激素、造血刺激因子、造血干細胞移植療法等治療再生障礙性貧血。以往中醫(yī)多認為再生障礙性貧血的病機主要為正氣虧虛，治療上多以補腎為主。近年來隨著中醫(yī)對本病病因病機研究的不斷深入，熱毒、瘀血等發(fā)病機制也逐漸被認識，解毒、活血化瘀等治法逐漸得到重視。導師及其團隊創(chuàng)立的養(yǎng)血平障湯兼顧虛、毒、瘀等病理因素，以健脾益腎為本，配合解毒、活血，有效提高了再生障礙性貧血患者的療效，且無明顯的不良反應。現階段，如何有效結合再生障礙性貧血的中西醫(yī)發(fā)病機制，系統(tǒng)探索中西醫(yī)結合治療本病的療效機制，以達到最佳的治療效果，減少藥物的毒副作用，延長患者的生存時間，是未來我們需要探索的新課題。