馬升俊 綜述，賴春慧 審校

廣西壯族自治區(qū)南寧市第二人民醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，廣西南寧 530031

孕早期唐氏血清學篩查是預防出生缺陷的二級預防和控制手段，主要通過檢測孕11～13+6周孕婦血清中相應生化指標水平，然后帶入特定公式計算得到中位數(shù)倍數(shù)(MoM)，加上胎兒B超指標頸部透明帶值，再聯(lián)合孕婦的臨床資料，計算出胎兒罹患21-三體綜合征及18-三體綜合征的風險概率。妊娠相關血漿蛋白-A(PAPP-A)是孕早期唐氏血清學篩查的標記物之一，其水平可反映胎盤滋養(yǎng)層的功能，對孕婦妊娠并發(fā)癥、高危分娩、胎兒異常等不良孕婦及胎兒結局的預測具有一定價值。本文將PAPP-A水平異常對孕婦及胎兒結局的影響綜述如下。

1 PAPP-A的來源及作用機制

PAPP-A是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞及蛻膜分泌的糖蛋白，整個孕期在孕婦外周血循環(huán)系統(tǒng)中均可檢測到。LIN等[1]在1974年對PAPP-A進行了研究，并做出非常詳細的報道，他們在175例孕婦血漿中分離出PAPP-A，發(fā)現(xiàn)其水平在孕婦外周血中會隨孕周增加而升高。有研究認為，PAPP-A主要由胎盤組織分泌，發(fā)現(xiàn)PAPP-A可由不同組織或細胞分泌，PAPP-A還被認為與動脈粥樣硬化密切相關，可作為其治療的潛在靶點[2]。PAPP-A對胰島素樣生長因子(IGF)結合蛋白4(IGFBP4)具有蛋白水解作用，通過促進該蛋白的降解，分解釋放出IGF發(fā)揮生物學作用[3]。PAPP-A通過促進IGFBP4裂解釋放出IGF，增加IGF的生物利用度，游離IGF通過介導蛻膜滋養(yǎng)層細胞侵襲，調節(jié)胎盤中葡萄糖和氨基酸運輸[4]。PAPP-A由1 547個氨基酸組成，編碼PAPP-A 的基因位于9號染色體長臂33.1區(qū)域，含有22個外顯子，跨度約為200 kb[5]。PAPP-A基因存在單核苷酸基因多態(tài)性，常見基因多態(tài)性有rs7020782、rs12375498、rs7869550、rs445154、rs35407884等。

2 PAPP-A在胚胎及胎兒發(fā)育過程中的生物學活性

PAPP-A是一種鋅結合金屬蛋白酶，孕5周左右可在血清中檢出PAPP-A，其水平隨孕周增加而升高，胎兒足月時達最高峰，分娩后其水平下降較為緩慢，平均半衰期約為51 h[6]。PAPP-A能夠對胎盤滋養(yǎng)層細胞的增生分化起協(xié)調作用，通過抑制補體系統(tǒng)活性及淋巴細胞而影響母體免疫系統(tǒng)，防止母體免疫系統(tǒng)識別而“攻擊”胎兒；PAPP-A還可通過阻斷母體吞噬細胞的蛋白水解作用來保持胎盤屏障[7]。CONOVER 等[8]通過基因靶向作用制造出無PAPP-A小鼠，以探討PAPP-A在小鼠胚胎發(fā)育過程中的作用，結果顯示，小鼠中PAPP-A基因缺失與生長缺陷之間存在因果關系，突變影響發(fā)生在早期胚胎時期，最早可在胚胎第12.5天顯現(xiàn)出來，并且持續(xù)至出生后。雖然PAPP-A缺陷小鼠胚胎中IGF2和IGFBP4 mRNA表達水平不變，但是源自PAPP-A缺陷胚胎的成纖維細胞中完全缺乏IGFBP4的蛋白酶水解活性，導致IGFBP4抑制了這些細胞中由IGF刺激的有絲分裂能力。有研究證明，PAPP-A是體內(nèi)必需的生長調節(jié)因子，在胎兒發(fā)育早期提高了IGF的生物利用度，并具有促進有絲分裂的作用[8]。

3 PAPP-A水平異常與常見不良妊娠結局的相關性

3.1 PAPP-A水平異常與異位妊娠及先兆流產(chǎn) 異位妊娠是導致孕早期孕婦死亡的最主要原因，如果可以及早發(fā)現(xiàn)并及時做出干預，對降低病死率并保留患者的生育能力有重要意義。PAPP-A主要由胎盤合成分泌，對胚胎的生長發(fā)育及妊娠維持具有重要作用，是一項具有較高靈敏度和特異度的生化指標[9]。尹學敬等[10]研究了86例稽留流產(chǎn)、54例先兆流產(chǎn)、76例異位妊娠孕婦血清PAPP-A水平，結果表明，與正常孕婦比較，異位妊娠、稽留流產(chǎn)孕婦血清PAPP-A 水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明PAPP-A可對早期先兆流產(chǎn)進行預測，且其水平越低，孕婦最終發(fā)展為難免流產(chǎn)的風險亦越大。TONG 等[11]對孕6～10周的782例無癥狀孕婦進行了一項前瞻性隊列研究，結果顯示，流產(chǎn)孕婦組PAPP-A水平與正常孕婦組比較下降了23%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。以上研究結果提示，PAPP-A水平在稽留流產(chǎn)、異位妊娠及先兆流產(chǎn)孕婦中的表達水平均明顯降低，可在早期起到一定預測作用，減少患者的危險和痛苦，同時還可動態(tài)監(jiān)測先兆流產(chǎn)保胎用藥的療效及指導用藥，有利于早期妊娠管理。

3.2 PAPP-A水平異常與妊娠期高血壓(HDP) HDP是一組包括子癇前期(PE)及子癇、慢性高血壓等的嚴重妊娠并發(fā)癥，引起孕產(chǎn)婦死亡的總數(shù)非常龐大。HDP可導致胎盤早剝、早產(chǎn)及腦出血等嚴重后果，如不能及時救治，可引起孕婦全身多器官功能障礙，嚴重威脅母嬰生命安全[12]。HONARJOO等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PE組孕婦PAPP-A的MoM明顯低于非PE組，且低水平PAPP-A引發(fā)PE的風險較高。馬姣榮等[14]對84例HDP孕婦外周血清PAPP-A和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平進行研究，并分析其水平變化與高血壓惡性程度的關系，結果表明，HDP孕婦血清hs-CRP、PAPP-A水平明顯高于對照組，2項指標水平升高與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關，血清hs-CRP、PAPP-A水平會隨病情加重而逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明PAPP-A水平變化可用于HDP的預測及診斷。因此，PAPP-A對HDP的早期診斷和嚴重程度判斷有重要意義，能在臨床上早發(fā)現(xiàn)HDP高危人群，便于采取預防措施并加強監(jiān)護。

3.3 PAPP-A水平異常與妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期最普遍的疾病之一，主要由遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素引發(fā)，GDM可增加許多并發(fā)癥，如增加PE、巨大兒、羊水過多等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，以及難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)概率。有研究顯示，PAPP-A通過促進IGFBP4降解進而釋放出IGF，IGF水平升高可提高胰島素的靈敏度，調節(jié)胎盤滋養(yǎng)細胞葡萄糖及氨基酸轉運，進而影響糖代謝[15]。因此，PAPP-A水平分泌下降時，可導致IGF水平降低，進一步影響母體血糖水平。畢雪玲等[16]選取133例孕婦作為研究對象，在孕9～13+6周時檢測孕婦血清PAPP-A水平，在孕24～28周時進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，根據(jù)OGTT檢測結果，診斷是否為GDM，結果顯示，較低水平的PAPP-A是導致GDM發(fā)生的獨立危險因素，PAPP-A的MoM聯(lián)合孕前體質量指數(shù)檢測對GDM的預測價值最高。以上研究表明，PAPP-A對早期識別并干預GDM有重要臨床意義。

3.4 PAPP-A水平異常與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP) ICP是一種妊娠期特有疾病，具有易復發(fā)的特點，主要臨床表現(xiàn)為空腹膽汁酸水平升高和(或)肝功能異常、黃疸、皮膚瘙癢等[17]。ICP的主要危害是早產(chǎn)、胎兒窘迫、死胎和死產(chǎn)等，膽汁酸水平較高的ICP孕婦還可發(fā)生胎盤血管受損，增加孕婦剖宮產(chǎn)的發(fā)生率。TAYYAR等[18]研究了165例ICP患者和正常孕婦孕早期及孕中期生化篩查指標，其中62例被診斷為ICP(ICP診斷組)，103例為健康孕婦(對照組)，ICP診斷組孕婦平均PAPP-A水平較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示PAPP-A的MoM降低使發(fā)生ICP的風險增加。

4 PAPP-A水平異常與胎兒分娩情況的相關性

4.1 PAPP-A水平異常與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR) IUGR也稱為胎兒生長受限(FGR)，通常由胎盤功能障礙引起，是指胎兒的體質量低于同胎齡兒平均體質量的2個標準差，或低于其胎齡應有體質量的第10個百分位數(shù)，是導致圍生期死亡的最嚴重疾病之一，發(fā)生率為5%～10%[19]。因此，早期發(fā)現(xiàn)IUGR并進行有效干預，對降低圍生期胎兒發(fā)病率及病死率有重要意義。ZAFMAN等[20]進行了一項回顧性列隊研究，選取的研究對象是在初次妊娠中具有低PAPP-A水平史的孕婦，觀察其第2次妊娠的PAPP-A水平，分為第2次妊娠PAPP-A正常組和復發(fā)性低PAPP-A組，比較兩組孕婦和新生兒結局，結果顯示，復發(fā)性低PAPP-A組孕婦與第2次妊娠PAPP-A正常組比較，其IUGR或先兆子癇的發(fā)生率更高。HE等[21]以1 796例孕11～13+6周單胎妊娠孕婦作為研究對象，記錄其子宮動脈搏動指數(shù)(PI)及PAPP-A水平，對孕產(chǎn)婦及新生兒檢查結果進行隨訪，結果顯示，76例(4.2%)孕婦有 FGR，在 FGR 胎兒中，平均子宮動脈 PI較高，PAPP-A 水平降低0.42倍，在孕早期測量的子宮動脈PI和PAPP-A組合為FGR的早期診斷提供了靈敏和特異的預測因子。以上研究結果表明，PAPP-A與胎盤功能密切相關，可作為胎盤功能的一項檢測指標，為早期IUGR的診斷提供了有力依據(jù)，為產(chǎn)科醫(yī)生治療提供了指導依據(jù)。

4.2 PAPP-A水平異常與早產(chǎn) 早產(chǎn)是導致新生兒死亡的最常見原因，尤其是在發(fā)展中國家。造成早產(chǎn)的原因較為復雜，其機制目前尚不明確，且缺乏有效的救治手段，如果能在早期進行預測并采取有效干預措施，可降低早產(chǎn)兒病死率，對提高早產(chǎn)兒生存率有重要意義[22]。近年來，研究者們探討了孕早期孕婦血清中PAPP-A 水平與早產(chǎn)的相關性，PUMMARA等[23]對2007-2012年的單胎孕婦進行了一項回顧性列隊研究，結果顯示，低PAPP-A水平組在孕37周前、孕34周前、孕32周前早產(chǎn)發(fā)生率均高于正常PAPP-A水平組，說明PAPP-A水平降低可提示早產(chǎn)發(fā)生的概率較高。陳霞等[24]研究結果顯示，在納入研究的897例孕婦(孕11～14周)中，血清PAPP-A水平低的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風險概率會升高，且PAPP-A水平越低，早產(chǎn)風險越高(r=0.964，P<0.05)。以上研究結果表明，PAPP-A可作為早產(chǎn)的獨立預測因子，對胚胎發(fā)育情況的預測有一定意義。

4.3 PAPP-A水平異常與胎兒窘迫 胎兒窘迫是指胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)急性或慢性缺氧的綜合征，是造成新生兒死亡的主要原因，如無法得到及時救治的新生兒即使可以存活下來也會對智力造成一定影響。有研究表明，胎盤絨毛血管改變與發(fā)生胎兒窘迫有關，而PAPP-A與胎盤功能密切相關，PAPP-A水平異常不利于胎盤滋養(yǎng)層的侵襲能力，導致胎盤功能異常。AVSAR等[25]研究了PAPP-A水平與胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫的相關性，回顧性分析了238例孕婦的妊娠情況，根據(jù)早孕唐氏篩查PAPP-A的MoM水平分為兩組(PAPP-A MoM≤0.5組和PAPP-A MoM>0.5組)，通過比較兩組剖宮產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)PAPP-A MoM≤0.5組剖宮產(chǎn)率高達68.4%，明顯高于PAPP-A MoM>0.5組的42.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示低水平PAPP-A(PAPP-A MoM≤0.5)會增加產(chǎn)時胎兒窘迫的風險，增加剖宮產(chǎn)的可能性。以上研究結果表明，PAPP-A的MoM異常與胎兒窘迫存在一定聯(lián)系，可提示產(chǎn)科醫(yī)生對孕婦及胎兒加強防范，通過選擇合適的分娩方式、分娩時機等干預措施，保障母嬰健康。

4.4 PAPP-A水平異常與胎兒低出生體質量 低出生體質量是導致新生兒高發(fā)病率和高病死率的重要原因之一，包括FGR、早產(chǎn)，或是FGR及早產(chǎn)二者兼有，是導致兒童生長發(fā)育不良及成年后患病率升高的主要原因之一。盡管FGR及早產(chǎn)的病因十分復雜且受多種因素的影響，但是涉及的共同因素均使胎盤功能不全，即胎盤無法向胎兒正常輸送營養(yǎng)物質。PAPP-A對胎盤形成及功能維持有重要作用，因此，PAPP-A水平降低與分娩低出生體質量兒之間有一定聯(lián)系。來自日本的研究者也證實孕婦PAPP-A水平降低與分娩低出生體質量胎兒的概率呈正相關，該研究回顧性分析28個數(shù)據(jù)源中提取的81項研究，該研究一共統(tǒng)計了297 895例孕婦的結果，研究人群分布在歐洲、中東、亞洲、北美洲和大洋洲等，使用多變量和單變量回歸分析得出孕婦PAPP-A水平降低與分娩低出生體質量兒的概率呈正相關的結論[26]。由此表明孕婦PAPP-A水平有助于識別分娩低出生體質量兒的概率，為防止分娩低出生體質量兒提供干預措施，從而降低新生兒發(fā)病率和病死率，改善新生兒日后的健康狀況。

5 結 語

PAPP-A是體內(nèi)必需的生長調節(jié)因子，在人體內(nèi)主要參與胎盤形成、胚胎發(fā)育、維持妊娠等重要環(huán)節(jié)，在監(jiān)測異位妊娠、先兆流產(chǎn)、HDP、IUGR等高危妊娠方面有一定作用。隨著人們對PAPP-A的深入了解，其作用機制已日益明確，但仍有許多生物學作用有待進一步研究，今后應進一步單純對PAPP-A水平降低的孕婦進行PAPP-A基因多態(tài)性檢測，并根據(jù)PAPP-A的基因多態(tài)性設計個性化產(chǎn)前保健檢查項目，評估分娩時機及分娩方式。PAPP-A也有望在輔助生殖技術領域發(fā)揮重要作用，應用前景一定非常廣闊，例如，監(jiān)測受精卵著床、配子發(fā)育、胎盤形成及生長的作用，提高植入胚胎的存活率，對于反復流產(chǎn)及多次胚胎植入失敗的孕婦，可通過動態(tài)監(jiān)測PAPP-A水平來監(jiān)測胎盤發(fā)育情況和評估胎盤功能。PAPP-A與胎兒先天性心臟病的相關機制有待進一步研究。