高 祎，馬雪曼★

(1. 青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810000；2. 青海省糖脂代謝疾病防控中醫(yī)藥重點實驗室，青海 西寧 810000)

腫瘤微環(huán)境對惡性腫瘤的持續(xù)存在、發(fā)展具有重要的影響。于上世紀(jì)70 年代被提出的“種子與土壤”學(xué)說，形象生動地描述了腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間相互依存的關(guān)系[1]。腫瘤微環(huán)境從廣義上來說包括物理微環(huán)境和細(xì)胞微環(huán)境，物理微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞所處的低氧、低pH 值、缺乏營養(yǎng)、富含各種細(xì)胞外基質(zhì)組分的理化微環(huán)境。而細(xì)胞微環(huán)境則包括圍繞在腫瘤細(xì)胞周圍的各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞[2]。腫瘤微環(huán)境中的各種因素之間會相互影響，進(jìn)而可使得腫瘤微環(huán)境更加適合腫瘤細(xì)胞的生存。

1 腫瘤物理微環(huán)境的理化特性

1.1 缺氧

缺氧或乏氧是腫瘤微環(huán)境的基本特征之一。惡性腫瘤是一種與基因突變相關(guān)的全身代謝性疾病。缺氧這一異常代謝條件可直接調(diào)節(jié)編碼基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，甚至可影響非編碼基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[3]。正常細(xì)胞因為有正常血管網(wǎng)為其源源不斷地輸送氧氣，不會出現(xiàn)缺氧的情況。而腫瘤細(xì)胞的增殖速度過快，耗氧量過大，這會導(dǎo)致其周圍缺乏氧氣。有研究指出，腫瘤細(xì)胞能根據(jù)周圍的環(huán)境做出適應(yīng)性改變，在周圍缺氧、營養(yǎng)供應(yīng)缺乏時其可通過分泌相關(guān)血管生長因子來促進(jìn)瘤內(nèi)血管的生長，并可通過改變自身代謝方式（以無氧糖酵解為主要代謝方式）和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因來保證自身的生存。缺氧作為腫瘤微環(huán)境最基本的特征之一，與其他腫瘤微環(huán)境特征的出現(xiàn)密切相關(guān)。有研究指出，因缺氧而積累的HIF-1α 可影響大量基因的表達(dá)（包括參與葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖酵解及三羧酸循環(huán)的基因）[4]。

1.2 低pH 值

大量的研究表明，腫瘤微環(huán)境存在低pH 值的特征，而這種酸性微環(huán)境主要是由腫瘤細(xì)胞在乏氧條件下進(jìn)行無氧糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸、丙酮酸所致。需要注意的是，催化CO2與H2O 反應(yīng)生成碳酸的是缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）?？梢?，缺氧是腫瘤微環(huán)境的基本特征，其促進(jìn)了其他腫瘤物理微環(huán)境的形成。有研究表明，乳酸的形成也與缺氧有關(guān)，HIF-1α 可促使葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸[5-6]。低pH 值作為一種重要且相對獨立的腫瘤微環(huán)境理化特性，顯著影響著腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。李順等[7]的實驗研究表明，低pH 值環(huán)境對乳腺腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、表型具有重要的調(diào)控作用，并可影響細(xì)胞的遷移等運動行為，誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) 的發(fā)生，從而可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

1.3 壓力

腫瘤細(xì)胞的生長速度較快，過高的細(xì)胞密度可導(dǎo)致細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的壓力增大。其中包括組織間隙液壓及高固體壓力。于得海等[8]的實驗研究證實，高細(xì)胞密度對ANG、VEGF 的上調(diào)作用及對bFGF 的下調(diào)作用均較為顯著。在進(jìn)行100% 細(xì)胞高匯合度培養(yǎng)時，細(xì)胞密度過大會引起“細(xì)胞饑餓”現(xiàn)象。人體內(nèi)的氧供給、營養(yǎng)支持及代謝廢物的排泄等生物功能的實現(xiàn)均基于以血管為主的循環(huán)系統(tǒng)。腫瘤細(xì)胞在不利于其生長的環(huán)境下，會激發(fā)血管系統(tǒng)的增殖。腫瘤細(xì)胞微血管系統(tǒng)中ANG、VEGF、bFGF 水平的改變就是其自我調(diào)整的體現(xiàn)[8]。在多種細(xì)胞因子的作用下，腫瘤組織中的間液壓(IFP) 會顯著升高。較高的IFP 會促進(jìn)毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運屏障的形成，降低組織內(nèi)的彌散系數(shù)，阻礙藥物和氧氣在組織間隙內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而可降低腫瘤細(xì)胞中藥物和氧氣的濃度。其具體作用機制與腫瘤微血管的通透性增高，淋巴轉(zhuǎn)運異常有關(guān)，還可能與間質(zhì)炎性細(xì)胞因子增多及其介導(dǎo)的間質(zhì)纖維化和組織間隙縮窄有關(guān)。有研究指出，降低IFP 在提高抗腫瘤藥物的療效和腫瘤組織內(nèi)氧濃度中的應(yīng)用價值較高[9]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)改善腫瘤微環(huán)境的機制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腫瘤的治療手段包括放化療、射頻消融、靶向治療等，輔助治療包括應(yīng)用抗血管生成藥物、氯沙坦等藥物。從缺氧、低pH 值、高組織間隙液壓、高固體壓力等腫瘤微環(huán)境的特征及腫瘤微環(huán)境的組成(包含腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及其產(chǎn)生的降解酶、炎癥因子等) 兩個角度探討現(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腫瘤治療手段的作用機理可發(fā)現(xiàn)：1）放化療、射頻消融及靶向治療可作用于腫瘤組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，消滅腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，從而可降低腫瘤細(xì)胞的密度，使腫瘤部位的高固體壓力得以下降。2）氯沙坦等藥物可作用于細(xì)胞外基質(zhì)，使腫瘤周圍成纖維細(xì)胞的生物活性下降，從而可抑制膠原蛋白的合成，降低腫瘤細(xì)胞間的固體壓力。3）腫瘤血管的正?；兄谔岣咂溥\輸功能，進(jìn)而可提高抗腫瘤藥物在瘤體內(nèi)部的濃度，增加抗腫瘤藥物的作用強度，并可提高腫瘤周圍的氧氣濃度和pH 值。VEGF 水平的升高可增加腫瘤血管的通透性，而腫瘤血管通透性的增高會導(dǎo)致IFP 升高，因此進(jìn)行抗VEGF 治療對降低IFP 有效，此療法在抗腫瘤治療中具有較高的應(yīng)用價值[9]。上述治療手段都是通過削弱腫瘤微環(huán)境的特性、使腫瘤微環(huán)境趨于正?；瘉碜钄嗄[瘤的生長。另一方面，正?；哪[瘤微環(huán)境可促使抗腫瘤藥物順利地運輸至腫瘤細(xì)胞中，從而可提高抗腫瘤治療的療效[2]。從上述腫瘤微環(huán)境理化特性的影響因素來看，各理化特性之間是互相影響的，因此進(jìn)行抗腫瘤治療時也應(yīng)從多個角度突破，通過多靶點多途徑改善腫瘤微環(huán)境。

3 中醫(yī)學(xué)中血瘀證與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系

中醫(yī)治療腫瘤的歷史源遠(yuǎn)流長，中醫(yī)學(xué)對腫瘤的認(rèn)識（有文字記載的）可以追溯到殷周甲骨文時期，殷墟甲骨文上已有“瘤”這一病名。《周禮》一書中有關(guān)于專治“腫瘍”瘍醫(yī)的記載，這說明早在公元前十一世紀(jì)，中醫(yī)就有了對“腫瘤”的認(rèn)識?！鹅`樞經(jīng)》中有關(guān)于瘤分類的記載，提出瘤的起因是“營衛(wèi)不通”“寒氣客于腸外與衛(wèi)氣相搏”“邪氣居其間”，并且這些邪氣因居于不同部位而發(fā)為不同腫瘤。漢代著名醫(yī)學(xué)家華佗所著《中藏經(jīng)》中亦有“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣，非獨因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”的記載。宋代醫(yī)學(xué)典籍《圣濟總錄》中說：“瘤之為義，留滯而不去也，氣血流行不失其常，則形體和平，無或余贅及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所以生。”腫瘤的發(fā)病機理至今尚未完全明晰，中醫(yī)古籍中對腫瘤病機及病理的論述很多。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，腫瘤的病機主要包括氣滯血瘀、痰結(jié)濕聚、熱毒內(nèi)蘊、臟腑失調(diào)、氣血虧虛、經(jīng)絡(luò)瘀阻等[10]。有學(xué)者指出，血瘀證貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，瘀血內(nèi)阻是腫瘤的核心病機，治療腫瘤應(yīng)從活血化瘀等方面入手[11]。血瘀證可表現(xiàn)為腫塊固定不移、痛有定處、舌暗、脈澀等，這與腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)相似。有研究指出，惡性腫瘤引起的血管損傷和腫瘤細(xì)胞所釋放活性因子的促凝作用是引起血瘀證的重要因素。在治療惡性腫瘤時，進(jìn)行手術(shù)、使用化療藥物均可直接損傷血管，腫瘤細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子可引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而可造成血管損傷，促進(jìn)凝血。腫瘤細(xì)胞釋放的促凝物質(zhì)和促血小板生成的物質(zhì)〔如促血小板生成因子（TPO）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等物質(zhì)〕可促進(jìn)高凝狀態(tài)的形成[12-15]。血液高凝狀態(tài)在腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展的過程中起到了促進(jìn)作用，高凝狀態(tài)可改變血液的層流形式，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。處于高凝狀態(tài)的血液中富含的血小板分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可促進(jìn)血管的新生，使腫瘤細(xì)胞血供充足，進(jìn)而可加快其生長轉(zhuǎn)移[13]。不僅如此，高凝狀態(tài)還可提高血液中纖維蛋白原的含量，從而可提高腫瘤細(xì)胞的黏附能力[16]。高凝狀態(tài)下豐富的血小板可與腫瘤細(xì)胞結(jié)合形成癌栓，使得腫瘤細(xì)胞得以實現(xiàn)免疫逃逸[17-18]。高凝狀態(tài)作為腫瘤細(xì)胞的生存環(huán)境對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了優(yōu)勝劣汰的篩選，使得適應(yīng)高凝狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞得以存活[19]。從另一種角度來說，得以存活的腫瘤細(xì)胞都是能完美適應(yīng)高凝狀態(tài)的“適應(yīng)者”。因此，從治療的角度而言，我們可以通過改變高凝狀態(tài)使腫瘤細(xì)胞因不再適應(yīng)所處的微環(huán)境而凋亡。

4 采用活血化瘀法抗腫瘤的理論基礎(chǔ)

《圣濟總錄》中說：“瘤之為義，留滯而不去也，則乘虛投隙，瘤所以生。”《血證論》中說：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形。”可見，腫瘤具有血瘀證的屬性。而瘀血的產(chǎn)生主要是由于血液不循常道，或停滯不行，或離經(jīng)叛道所致。現(xiàn)代藥理實驗表明，活血化瘀類方藥具有直接抗腫瘤、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少腫瘤血管異常生成及誘導(dǎo)腫瘤周圍良性血管生成等作用[2]。有研究指出，活血化瘀藥具有以下作用：1）可通過改善微循環(huán)使腫瘤細(xì)胞不易在血液中停留、聚集、增殖；2）可抑制血小板的凝聚和黏附，改善血液高凝狀態(tài)，從而可減少腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移，發(fā)揮抗癌作用；3）可明顯降低巨噬細(xì)胞的吞噬能力[20]。采用活血化瘀法治療腫瘤主要是通過對腫瘤微環(huán)境的各種理化特性進(jìn)行改善，使得治療藥物、氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)更易于進(jìn)入到腫瘤組織中[21-24]。中醫(yī)治療的優(yōu)勢在于整體論治理念。在中醫(yī)看來，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生最根本的原因在于人體“陰平陽秘”的失衡。治療腫瘤時除了采取對癥治療措施外，還應(yīng)注重對患者體質(zhì)的改善。這與使腫瘤微環(huán)境正?；钥鼓[瘤的觀點“殊途同歸”。

5 展望

腫瘤微環(huán)境是包含腫瘤細(xì)胞本身、間質(zhì)細(xì)胞、微血管、微淋巴管、組織液、眾多細(xì)胞因子及少量浸潤細(xì)胞的復(fù)雜微循環(huán)系統(tǒng)，而低氧、低pH 值、高組織間隙液壓、高固體壓力是腫瘤物理微環(huán)境的重要特點[25-28]。通過改善腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的治療方法存在眾多靶點及路徑[29-31]。中醫(yī)藥治療的靈魂在于中醫(yī)把人體看作一個有機的整體，人體本身、人與社會、人與自然都可以達(dá)到一個“穩(wěn)態(tài)”，而這是使人體健康的本質(zhì)。充分調(diào)動人體的調(diào)節(jié)能力可使人體達(dá)到“陰平陽秘”的狀態(tài)。筆者認(rèn)為，從用中醫(yī)藥療法改變腫瘤微環(huán)境入手進(jìn)行抗腫瘤治療是值得研究的方向。