馬欣月,陳鶴寧,于景云,周趙茹,王浩天

(吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130021)

齊墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一種齊墩果烷型的五環(huán)三萜類化合物,目前臨床上主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎，已有研究證實(shí)齊墩果酸具有抗腫瘤、保肝、護(hù)腎、抗炎、降血糖血脂及抗血管新生等藥學(xué)活性,雖然齊墩果酸具有多種活性，但存在水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)。以上缺點(diǎn)在一定程度上對(duì)齊墩果酸的應(yīng)用和研究開(kāi)發(fā)造成了不同程度的制約，因此人們采用新型材料包合技術(shù)改變齊墩果酸的水溶性，從而提高其生物利用度，其中齊墩果酸納米粒子不僅能夠提高齊墩果酸水溶性,提高生物利用度,同時(shí)具備緩控釋和提高靶向性的作用，因此齊墩果酸納米粒子具有重要的研究意義和應(yīng)用前景。血管新生疾病由血管病理性新生引起,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。本文主要對(duì)齊墩果酸的抗血管新生藥理活性及齊墩果酸納米粒子的研究現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)的論述,為開(kāi)發(fā)齊墩果酸納米粒子作為抑制血管新生疾病的藥物研究提供一定的理論依據(jù)。

1 齊墩果酸簡(jiǎn)介

齊墩果酸(3β-hydroxyolean-12-en-28-oicacid,OA)是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類天然化合物,分子式為C30H48O3,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1,相對(duì)分子質(zhì)量為456.71,熔點(diǎn)310℃,為無(wú)臭無(wú)味的白色針狀結(jié)晶性粉末,在水中極難溶解,可溶于甲醇、乙醇、丙酮及氯仿等有機(jī)溶劑。齊墩果酸主要以游離或組合糖苷的形式廣泛存在于三七、人參、夏枯草、青葉膽等藥用植物中[1],有抗腫瘤、保肝、護(hù)腎、抗炎、降血糖、降血脂和抗血管新生等藥理活性[2-8],目前臨床上主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。

2 齊墩果酸納米粒子研究現(xiàn)狀

2.1 齊墩果酸新型制劑

目前OA主要用于慢性肝炎的治療,以O(shè)A為原料的制劑主要有片劑、膠囊劑和顆粒劑等。然而,齊墩果酸具有水溶性差、副作用大、生物利用率低等缺點(diǎn),是制約其臨床使用的主要因素。為了提高OA的口服生物利用度,研究人員通常進(jìn)行一系列結(jié)構(gòu)修飾來(lái)提高其溶解度或溶出速度。目前OA新制劑主要有如下6種形式:水溶性衍生物、環(huán)糊精包含物、滴丸劑、固體分散體、微型包囊和納米懸浮液與脂質(zhì)體[9-16]。

圖1 齊墩果酸結(jié)構(gòu)式

2.2 齊墩果酸納米粒子的優(yōu)選

OA納米粒子的載體材料有多種,研究人員分別以明膠、a-氰基丙烯酸正丁酯(BCA)、EudragitRL100/RS100和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體材料進(jìn)行了齊墩果酸納米粒子的制備,并對(duì)所制得一系列納米粒子的粒徑均勻度進(jìn)行了測(cè)試[17],研究表明前3種載體材料制得的納米粒均具有結(jié)塊聚集或粒徑分布不均勻的缺點(diǎn)。而以PLGA作為載體制備OA納米粒時(shí),制備操作過(guò)程簡(jiǎn)單便捷,粒徑分布均勻呈單一分布,且粒徑大小合適。綜上所述,以PLGA包封OA,制成齊墩果酸聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒(OA-PLGA-NP)具有良好的應(yīng)用前景。

3 齊墩果酸納米粒子對(duì)血管新生疾病的抑制作用研究進(jìn)展

3.1 血管新生疾病概述

血管新生是指在原有毛細(xì)血管和/或微靜脈的基礎(chǔ)上通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,在已有的血管處以芽生或非芽生的形式生成新的毛細(xì)血管的過(guò)程,是血管從少到多的過(guò)程,在胚胎形成和出生后發(fā)育、各種器官系統(tǒng)的重塑中起重要作用。1996年,有學(xué)者提出了著名的血管生成“開(kāi)關(guān)平衡假說(shuō)”,認(rèn)為在生理?xiàng)l件下,血管生成過(guò)程受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控[18]。在病理?xiàng)l件下,兩者的作用失去平衡,一旦血管生成因子處于主導(dǎo),便會(huì)引發(fā)新生血管的形成。當(dāng)血管病理性新生過(guò)度時(shí),引發(fā)的相關(guān)疾病總稱為血管新生疾病,包括腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病和先兆子癇等,嚴(yán)重危害患者的身體健康。

3.2 血管新生疾病的發(fā)病機(jī)制

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管新生過(guò)程的核心參與者,長(zhǎng)期處于靜息狀態(tài)。一旦血管內(nèi)皮細(xì)胞受到某些刺激時(shí),如缺氧或炎癥等因素,血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)節(jié)失去平衡,各種血管新生的相關(guān)因子和通路就會(huì)被相繼激活,立即切換至活化、高度增殖和遷移的狀態(tài),形成血管芽及微血管[19],同時(shí)亦激活MMP活性,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)等因子,減弱周細(xì)胞與基底間的作用力,使細(xì)胞外基質(zhì)降解,通過(guò)遷移和增殖作用導(dǎo)致內(nèi)皮出芽,逐漸形成新的血管分支[20]。如果受到長(zhǎng)期過(guò)度刺激,就會(huì)產(chǎn)生病理性的血管新生,引起血管新生疾病的發(fā)生。迄今為止,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血管生成促進(jìn)因子及血管生成抑制因子見(jiàn)表1[21]。

表1 常見(jiàn)血管生成調(diào)控因子匯總

3.3 齊墩果酸抑制血管新生的作用機(jī)制

OA具有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用,也對(duì)血清、瘦蛋白、ox-LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖具有抑制作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促使血管通透性增加和細(xì)胞外基質(zhì)變性,還具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。OA可以通過(guò)作用于VEGF，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和分化,從而抑制血管新生[22]。

3.4 齊墩果酸納米粒子抑制血管新生疾病的研究進(jìn)展

OA與載體結(jié)合能夠形成穩(wěn)定性好、載藥量高并具有緩釋功能的納米制劑,用于抑制血管新生疾病。2016年,研究人員利用薄膜分散法制備OA聚合物膠束,并驗(yàn)證其體內(nèi)外釋放效率,體外釋藥結(jié)果表明,齊墩果酸膠束24 h釋藥僅為游離OA的一半,可以達(dá)到緩釋目的。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明OA膠束可顯著減小肺癌腫瘤體積,抑制腫瘤的侵襲、遷移[23]。2019年,研究人員開(kāi)發(fā)了一種順鉑聯(lián)合OA的納米載藥系統(tǒng),強(qiáng)化了化療的療效,OA可以改善肝臟腫瘤對(duì)順鉑的耐藥性同時(shí)減輕順鉑的肝毒性,與順鉑一同起到聯(lián)合抗腫瘤的作用。同年,曹瑋瑋[24]以脂質(zhì)體為模板,包載OA,制備了表面結(jié)合金納米花的納米藥物載體,通過(guò)光熱治療(PTT)直接殺死腫瘤細(xì)胞,并能導(dǎo)致脂質(zhì)體瓦解,金納米花脫落,釋放包載的藥物,使得腫瘤細(xì)胞存活率僅有17%。2021年,程佳慧[25]采用高壓均質(zhì)法和研磨法制備OA納米混懸劑,并灌胃給予大鼠OA原料藥和OA納米混懸劑,比較藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的組間差異,結(jié)果表明OA納米混懸劑可顯著提高OA的溶出度和生物利用度。同年,王嘉成[26]通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法制備了OA載藥NPs,構(gòu)建自組裝和共組裝納米藥物傳輸體系,腫瘤抑制率可達(dá)82.6%。

4 總結(jié)與展望

齊墩果酸作為臨床常用的保肝藥,主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎。除此之外,齊墩果酸還具有抗腫瘤、護(hù)腎、抗炎、降血糖血脂和抗血管新生等藥理活性。經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究證明,齊墩果酸對(duì)于腫瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等血管新生疾病具有明顯治療效果,近年來(lái)齊墩果酸納米粒子對(duì)腫瘤的抑制作用研究日益增多,但在其他血管新生疾病的研究方向卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。齊墩果酸納米粒子以其低毒副作用、高療效的優(yōu)勢(shì)成為具有廣泛研究前景的抑制血管新生疾病的新型藥物,隨著納米材料的不斷引入和納米技術(shù)的不斷發(fā)展,相信齊墩果酸納米粒子將在治療血管新生疾病領(lǐng)域中發(fā)揮更大的價(jià)值。