程楷麗，劉煜德，王 嵩，李 榮，吳 輝，吳 偉

黃衍壽，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，廣東省名中醫(yī)，先后擔(dān)任廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科主任、大內(nèi)科兼心內(nèi)科主任；為國家教委重點(diǎn)學(xué)科——中醫(yī)內(nèi)科學(xué)心血管方向?qū)W術(shù)帶頭人，國家中醫(yī)藥管理局心血管重點(diǎn)?？茖W(xué)術(shù)帶頭人。本研究收集黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的中藥處方共175首，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來源 2012年3月—2019年9月黃衍壽教授在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院部治療緩慢性心律失常的病例175例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合緩慢性心律失常的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第3版)；②處方方藥齊全。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①第一診斷不符合上述西醫(yī)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的病人，如重度的高血壓、主動(dòng)脈夾層、急性心包炎或急性心包填塞、急性肺水腫、重度心力衰竭(心功能Ⅲ級(jí)以上)、急性心肌炎、心源性休克等，或精神障礙等疾病的病人；③急性心肌梗死、病毒性心肌炎、藥物中毒等可逆性心率緩慢者。

1.4 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 依據(jù)《中華人民共和國藥典》[2]對(duì)納入的處方藥物藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，然后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件，錄入完成后，再由2人進(jìn)行數(shù)據(jù)雙審核，以保證數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件對(duì)錄入的175首中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①藥物頻次分析：將錄入的175首處方中的140味藥物的使用頻次從高到低排序，統(tǒng)計(jì)用藥頻次超過30次中藥的使用情況。②組方規(guī)律分析：設(shè)置支持度為45，置信度為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低排序，并采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥物之間的組合規(guī)則。③新方分析：設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，基于改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類兩種核心算法首先進(jìn)行聚類分析，進(jìn)而挖掘新處方(核心算法是無監(jiān)督的熵層次聚類)[3-4]。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 納入的175首處方中，使用的中藥共140味，進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次>30次的中藥有18味，其中，使用頻次前10位藥物依次為炙甘草、川芎、黨參、赤芍、黃芪、紅花、丹參、當(dāng)歸、桃仁、桂枝。詳見表1。

表1 用藥頻次>30次的藥物使用情況 單位：次

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度為45，置信度為0.8，根據(jù)藥物組合頻次由高到低排序，得到常用藥物組合30個(gè)，詳見表2。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果見表3，網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析見圖1。

表2 藥物組合情況(頻次≥45次) 單位：次

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況(置信度≥0.8)

(續(xù)表)

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為3，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出3～5味藥物核心組合，詳見表4。在以上核心組合基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到治療緩慢性心律失常的5個(gè)新處方，詳見表5。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的候選新處方

3 討 論

心律失常是指心臟的起搏頻率、節(jié)律及傳導(dǎo)功能等異常的一類病癥。緩慢性心律失常通常指心率低于60次/min，伴或不伴有節(jié)律不齊，主要包括竇性心動(dòng)過緩、竇房結(jié)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、慢室率心房顫動(dòng)等。緩慢性心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”“眩暈”“遲脈”“厥證”等范疇，主要見于《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》“心悸”，以心悸、氣短、胸悶或胸痛、頭暈、少氣懶言、形寒肢冷、失眠為主要臨床癥狀，脈象多為遲脈或緩脈。緩慢性心律失常的病因多與外邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、勞逸失度、情志不調(diào)、稟賦異常相關(guān)，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，主要以心氣、血、陰、陽虧虛為本，氣滯、血瘀、痰飲、痰熱為標(biāo)，最終導(dǎo)致氣血失和、陰陽失調(diào)、臟腑功能失常而發(fā)為本病。黃衍壽教授總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合自身多年臨床實(shí)踐，認(rèn)為本病病位在心，累及肺、肝、脾、腎，本虛標(biāo)實(shí)，氣虛，重者氣陽虛，致氣行不暢，津液內(nèi)停，成瘀成痰，氣(陽)虛無力推動(dòng)血運(yùn)，血行不暢，氣血瘀滯，氣虛血瘀為主，重者氣陽虛血瘀，或兼有痰濁為緩慢性心律失常的主要病機(jī)，益氣、溫陽、活血，或兼化痰法應(yīng)貫穿治療的始終。

本研究藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常使用頻次前10位的藥物主要分為3類：補(bǔ)氣藥(炙甘草、黨參、黃芪)、活血藥(川芎、赤芍、紅花、丹參、當(dāng)歸、桃仁)、溫陽藥(桂枝)。其中使用頻次居前3位的中藥分別為炙甘草、川芎、黨參，此3味藥包含補(bǔ)氣藥(炙甘草、黨參)及活血化瘀藥(川芎)。炙甘草湯為“脈結(jié)代、心動(dòng)悸”的主方，其中炙甘草甘平，主歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有益氣復(fù)脈等功效，對(duì)多種原因的心律失常均有良好的治療作用[5]。黨參甘平，主歸脾、肺經(jīng)，健脾補(bǔ)肺益氣。黃芪甘溫，主歸肺、脾經(jīng)，為常用補(bǔ)氣藥。黃芪、黨參可能通過抑制過度激活的鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、蛋白激酶A(PKA)等蛋白激酶，阻止心力衰竭導(dǎo)致的L型鈣電流、鈉鈣交換體電流、晚鈉電流等內(nèi)向電流重構(gòu)，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，抑制異常觸發(fā)活動(dòng)的發(fā)生，起到抗心律失常的作用[6]。川芎、赤芍、紅花、丹參、當(dāng)歸、桃仁均具有活血化瘀的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參、紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸等活血化瘀藥可通過抗氧化、促進(jìn)血小板細(xì)胞活化、改善心臟血液流變學(xué)、防止心肌缺血再灌注損傷等，起到抗心律失常、心肌保護(hù)的作用[7-8]。桂枝溫通心陽，甘草益氣和中，二味合用辛甘化陽，可助心陽、旺心血、緩動(dòng)悸、鎮(zhèn)沖逆[9]。徐佳睿[10]研究認(rèn)為桂枝甘草湯可通過雙向調(diào)節(jié)作用抗心律失常。另外，麻黃、附子、細(xì)辛3味藥的使用頻次也較高，三者共同組成的方劑麻黃附子細(xì)辛湯溫經(jīng)散寒，黃衍壽教授基于病人陽虛證候，將其作為遲脈證的主方之一。根據(jù)藥物數(shù)量及總頻次可以發(fā)現(xiàn)，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常以益氣、溫陽、活血為主，同時(shí)佐以其他辨證加減藥物。

藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，高頻藥物組合多為益氣、溫陽、活血之品的組合。提示黃衍壽教授治療緩慢性心律失常時(shí)，治法以益氣、溫陽、活血為主。所得置信度較高的關(guān)聯(lián)規(guī)則中亦為益氣、溫陽、活血3類藥物相輔相成，如“赤芍，黃芪→川芎”“桂枝→炙甘草”等。此外，研究發(fā)現(xiàn)川芎作為使用頻次較高的藥物，也在高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則中頻繁出現(xiàn)，如置信度為0.979 592的“赤芍、當(dāng)歸→川芎”，提示其可能是黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的基礎(chǔ)藥物。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示與用藥頻次、藥物組合、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果相一致。心主血脈，對(duì)于緩慢性心律失常的病人，無論氣血陰陽虧虛，還是痰濁，在臨床上均會(huì)有血瘀。黃衍壽教授認(rèn)為外感內(nèi)因而致心氣不足，重者氣陽虛，致氣行不暢，則瘀血內(nèi)停、痰飲、痰熱積滯，為緩慢性心律失常的主要病因病機(jī)。此外，心律失常是一種慢性疾病，長期遷延不愈可發(fā)展為心力衰竭，臨床出現(xiàn)合并心腎陽虛為主要表現(xiàn)的證候。通過數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果分析可以發(fā)現(xiàn)，黃衍壽教授治療緩慢性心律失常多以補(bǔ)益心氣、溫補(bǔ)心腎、活血化瘀之品，酌情加入化痰藥，標(biāo)本兼顧，主要體現(xiàn)出黃衍壽教授辨治緩慢性心律失?！耙鏆?、溫陽、活血，佐以“化痰”的學(xué)術(shù)思想。有效治療緩慢性心律失常的同時(shí)，還可起到延緩病情進(jìn)展，防治心力衰竭的作用。

基于熵聚類演化出核心組合基礎(chǔ)上獲得的候選新處方如“桃仁、赤芍、當(dāng)歸、降香、川芎、紅花”“竹茹、黨參、枳實(shí)、麥冬”。降香活血化瘀止血，降氣止痛。高原等[11]研究表明，降香的揮發(fā)油成分具有抑制血栓的作用，黃檀素具有抗凝作用，可有效舒張血管增加冠狀動(dòng)脈血流。竹茹、枳實(shí)化痰，可用于心律失常兼痰濕或痰熱者。枳實(shí)注射液可增加冠狀動(dòng)脈血流[12]。諸藥相配，共奏活血、行氣、化痰之功，與黃衍壽教授對(duì)緩慢性心律失常病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)相吻合，對(duì)臨床用藥具有啟發(fā)意義。

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)對(duì)黃衍壽教授治療緩慢性心律失常的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，主要體現(xiàn)出其辨治緩慢性心律失?！耙鏆狻仃?、活血為主，佐以化痰”的學(xué)術(shù)思想，為黃衍壽教授在緩慢性心律失常經(jīng)驗(yàn)的挖掘及傳承提供一定的參考依據(jù)。關(guān)于本研究挖掘出的治療緩慢性心律失常的候選新處方，因病例處方數(shù)目有限，加之?dāng)?shù)據(jù)挖掘亦有其局限性，還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。