徐朝輝，趙 卿，梁 彪，程記偉，石小雨，朱茂萍，李國毅

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高以及人口老齡化的加劇，我國腦卒中發(fā)生率以平均每年8.3%的速度呈爆發(fā)式增長[1]。而在各種腦卒中類型中急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)最為常見，占 69.6%～70.8%[2]。急性腦梗死具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高及復發(fā)率高的特點[3-4]。在腦梗死急性期，及時有效的治療可明顯改善預后，但西醫(yī)治療急性腦梗死有較大的局限性，目前首選機械取栓、溶栓、抗血小板聚集藥物等，但大部分急性腦梗死病人因“時間窗”、基礎疾病等原因受限于機械取栓或溶栓[5-6]。此外，使用抗血小板聚集藥物容易出現(xiàn)出血、胃腸道反應、肝腎功能損傷，不適合病人長期服用[7]。中醫(yī)藥治療急性腦梗死歷史悠久且有廣闊的應用前景，越來越多研究表明，腦梗死急性期予以中醫(yī)藥早期干預，可很大程度減輕神經(jīng)功能缺損，改善預后以及降低致殘率及死亡率[8-10]。隨著當代中醫(yī)急癥醫(yī)學的快速發(fā)展及中藥制劑技術的現(xiàn)代化，一些研究也顯示中醫(yī)藥也可以有效地用于治療急性和危重疾病[11]。應該在急性腦梗死等急癥的臨床處理中，秉持中西醫(yī)互補的原則，推廣中醫(yī)藥在其中的應用[12-13]。因此，探究近11年中醫(yī)藥治療急性腦梗死的用藥規(guī)律有著重要的意義。

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)是集一般統(tǒng)計方法、文本挖掘、關聯(lián)規(guī)則及基于熵聚類分析等為一體的分析挖掘平臺，可從從疾病層面總結用藥共性特征，對于研究疾病的防治規(guī)律有著重要的意義[14]。本研究通過檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)近11年關于中醫(yī)藥治療急性腦梗死的文獻，再基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘中醫(yī)藥治療急性腦梗死的用藥規(guī)律，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 分別進入CNKI、萬方及VIP數(shù)據(jù)庫中，選擇高級檢索，檢索詞為“急性腦梗死”或“腦梗死急性期”或“急性缺血性卒中”或“缺血性卒中急性期”或“急性腦梗塞”或“腦梗塞急性期”和“中醫(yī)藥”，檢索項為“主題”，時間設定為 2010年 1 月 1 日—2020年 12 月 31 日。

1.2 納入標準 ①中醫(yī)藥治療急性腦梗死的隨機對照試驗(RCT)；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[15]診斷標準，且首次發(fā)病或既往發(fā)病但未遺留明顯神經(jīng)功能缺損；③有明顯的中醫(yī)證候療效改善及神經(jīng)功能缺損程度改善；④中藥處方服用方法為口服用藥；⑤中藥處方有具體的用藥及藥物劑量。

1.3 排除標準 ①出現(xiàn)合并其他影響結局指標疾病的文獻；②單純針灸推拿、康復治療或穴位敷貼等為干預措施的文獻；③藥物為單味中藥或中成藥；④綜述及動物實驗類文獻；⑤處方中無具體用藥或藥物劑量不明的文獻；⑥為同一個處方的文獻。

1.4 中藥藥名規(guī)范 參考《中華人民共和國藥典》對所錄入的文獻處方中的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范，如將“牙皂”統(tǒng)一為“皂角”，“地鱉蟲”統(tǒng)一為“土鱉蟲”，“生大黃”統(tǒng)一為“大黃”等。

1.5 文獻篩選 通過檢索3個數(shù)據(jù)庫共獲得近11年中醫(yī)藥治療急性腦梗死的文獻共 1 166 篇，根據(jù)納入及排除標準對文獻進行篩選，最后得到符合標準的文獻 145 篇，共 137 首處方。文獻檢索及篩選流程見圖 1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.6 數(shù)據(jù)庫建立及分析 進入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供)，將整理的 137 首處方錄入“方劑管理”板塊，建立數(shù)據(jù)庫，反復核對中藥信息，保證其完整性與準確性。再通過系統(tǒng)中“統(tǒng)計報表”與“方劑分析”兩個模塊，分析得出藥物頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、常用藥對、規(guī)則分析以及核心組合和新方組合。

2 結 果

2.1 藥物頻次 通過篩選后涉及處方137首。使用平臺中“頻次統(tǒng)計”分析出中藥 151味，累計藥物頻次 1 291次；頻次由高向低排序，發(fā)現(xiàn)使用頻次≥26次的中藥有18味；對使用頻次排在前10 位的中藥進行統(tǒng)計，分別為地龍、川芎、丹參、當歸、紅花、赤芍、甘草、石菖蒲、牛膝、水蛭。詳見表1。

表1 137首處方中頻次≥26次的中藥分布 單位：次

2.2 中藥性味及歸經(jīng) 使用平臺“統(tǒng)計報表”模塊中“基本信息統(tǒng)計”分析中藥的性味及歸經(jīng)情況，得出在近10年治療急性腦梗死的處方中，中藥的四氣主要為溫性，其次為寒性；五味以苦味為主，其次為甘味；中藥歸經(jīng)以肝經(jīng)最多，心經(jīng)次之，脾經(jīng)再次之。詳見表2、表3。

表2 137首處方中中藥的四氣五味分布情況

表3 137首處方中中藥歸經(jīng)情況(n=3 100)

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方用藥規(guī)律分析 使用平臺中“組方規(guī)律”以規(guī)則分析為核心算法，設置支持度為 33(表明藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，本參數(shù)≤處方數(shù)，根據(jù)實際情況調(diào)整為 33)，置信度為 0.8 (當A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的概率，根據(jù)實際情況調(diào)整為 0.8)，分析“用藥模式”得到高頻藥對 15 對(見表4)；通過網(wǎng)絡圖展示以上藥物組合及藥物之間關聯(lián)(見圖2)。

表4 137首處方中出現(xiàn)頻次≥33次的常用藥物組合 單位：次

圖2 常用藥物組合網(wǎng)絡圖

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 使用平臺中“新方分析”，根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)以往多次調(diào)試的結果，發(fā)現(xiàn)當新方聚類的核心組合個數(shù)在10～30 個及新方藥物組合在 5～15 個時，能夠較好地體現(xiàn)疾病的組方用藥規(guī)律。因此，本研究多次調(diào)試后將相關度設置為 7 、懲罰度設置為 2，此時通過聚類分析算法得到 22 個新方聚類的核心組合(見表 5)，生成網(wǎng)絡圖(見圖3)；再基于熵聚類得到 11 首新方藥物組合(見表 6)，生成網(wǎng)絡圖(見圖4)。

表5 用于新方聚類的核心藥物組合

圖3 核心藥物組合網(wǎng)絡圖

表6 基于熵聚類的新方藥物組合

圖4 新方藥物組合網(wǎng)絡圖

3 討 論

急性腦梗死屬于中醫(yī)學“中風病”范疇。關于中風病病因病機的認識，在唐宋以前，以外風學說為主，多從內(nèi)虛邪中立論。唐宋以后，特別是金元時期，突出以內(nèi)風立論，以金元四大家為代表，劉完素主張“熱極生風”，張從正主張“厥郁生風”，李東垣主張“本氣自虛”論，朱丹溪認為“痰生熱，熱生風”[16]。明清至近代時期，葉天士提出“肝風內(nèi)動”論，王清任創(chuàng)立“氣虛血瘀”論，中西匯通派提出“腦”“血”是中風的根本因素[17]。根據(jù)病因病機認識的不同，其辨證分型、治療方法及用藥規(guī)律也各不相同[18]。對病因病機不同認識的原因可能與時期、生活環(huán)境、飲食習慣、生活方式以及體質(zhì)等不同有關。近些年隨著生活條件改善，人們的飲食習慣發(fā)生改變，恣食肥甘，出現(xiàn)更多不良的生活方式，因此，探究近11年中醫(yī)藥治療急性腦梗死的用藥規(guī)律對當前指導腦梗死急性期臨床用藥，發(fā)揮中醫(yī)藥特色有著重要的意義。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)?010年—2020年近11年文獻中關于中醫(yī)藥治療急性腦梗死的用藥規(guī)律進行分析，發(fā)現(xiàn)使用頻次≥26次的中藥有18味，其中活血化瘀藥6味，補虛藥3味，平肝息風藥3味，化痰藥2味，清熱藥1味，開竅藥1味，瀉下藥1味，利水滲濕藥1味。由此可知，近11年應用治療急性腦梗死的中藥多以活血化瘀、補虛、平肝息風、化痰等為主，證實了中風病多為本虛標實，本虛為氣血虧虛、肝腎虧虛等，標實為痰瘀阻滯，痰瘀阻滯血脈，濁邪內(nèi)阻，腦絡不通，或臟腑陰陽氣機失調(diào)，上擾腦絡[19-21]。其中，使用頻次前10味的中藥為地龍、川芎、丹參、當歸、紅花、赤芍、甘草、石菖蒲、牛膝、水蛭。大量現(xiàn)代藥理學研究證實以上中藥具有治療急性腦梗死的作用。如地龍的主要活性成分蚓激酶(LK)可通過抗血小板聚集，降低血液黏稠度，延長體外血栓形成的時間，改善微循環(huán)，治療急性腦梗死療效明顯[22]；川芎主要活性成分川芎嗪(TMP)具有擴張血管、抗血小板聚集、防止血栓形成等，對缺血性腦損傷具有一定的保護作用[23]；當歸注射液可促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達，抑制細胞周期蛋白(cyclin D1)的表達，從而抑制腦缺血后神經(jīng)元凋亡，達到神經(jīng)保護作用[24]；紅花水溶性成分羥基紅花黃色素A(HSYA)可通過抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性，抗氧化應激，抑制神經(jīng)細胞凋亡及抑制炎癥反應等多種機制從而保護腦缺血損傷[25]；赤芍提取物可通過內(nèi)膜依賴舒張功能，激活鈣激活性鉀通道(KCa)與三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道(KATP)介導的蛋白激酶B(AKT)/ 內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)/環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)和鈣離子內(nèi)流(SOCE)/eNOS/cGMP的通路而產(chǎn)生擴血管效應[26]；甘草提取物甘草查爾酮A可能通過激活核因子2相關因子2(Nrf2)/血紅素加氧酶-1(HO-1)信號通路緩解神經(jīng)炎癥而減輕神經(jīng)功能障礙和腦梗死體積[27]；石菖蒲有效成分可明顯降低因腦缺血而升高的谷氨酸(Glu)及天門冬氨酸(Asp)，減少興奮性氨基酸過度釋放的毒性，從而保護腦缺血后神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷[28]；牛膝能夠促進血管內(nèi)皮細胞(VEC)的增殖，從而保護腦細胞[29]；水蛭中成分水蛭多肽可能通過抑制脂質(zhì)過氧化及提高抗氧化酶活性保護腦細胞[30]等。

通過對中藥四氣五味及歸經(jīng)的分析，發(fā)現(xiàn)治療急性腦梗死藥物多為溫性(464次)，其次為寒性(405次)；五味多為苦味(617次)，甘味(519次)次之；歸經(jīng)多入肝、心、脾經(jīng)。急性腦梗死多體現(xiàn)虛實夾雜、本虛標實的癥候特點[31-32]；溫性以補氣血、健脾補腎，寒性以活血化瘀、清濁祛痰，溫、寒性藥共用以標本同治；苦味多化濁通腑，甘味多質(zhì)潤而善于滋燥，一則純化血液治療痰瘀，二則可制約溫藥燥性；入肝、心、脾經(jīng)則可補肝平肝、補氣活血，使脾健運以化痰降濁。綜上提示近11年治療急性腦梗死多以補虛固本為主，兼以化濁治標，臟腑陰陽氣血調(diào)和，全身經(jīng)絡疏通，則津液輸布運行通暢，以化痰瘀。

通過關聯(lián)原則分析得到 15 對治療急性腦梗死高頻藥對，其中主要藥物為地龍、當歸、川芎、丹參、紅花、桃仁、黃芪、赤芍等，通過網(wǎng)絡展示圖提示為補陽還五湯加減。補陽還五湯出自清代名醫(yī)王清任所著《醫(yī)林改錯》，組成為黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁。方中重用黃芪為君藥大補元氣，意為“氣旺則血行”；臣藥以當歸尾活血化瘀；佐以赤芍、川芎、紅花、桃仁助當歸尾活血化瘀，地龍通經(jīng)活絡，亦為佐藥。全方重用補氣藥，配伍活血藥，氣旺血行以治本，活血化瘀以治標，標本兼顧，又體現(xiàn)“補氣而不壅滯，活血又不傷正”的思想。而王清任主張“因虛致瘀”，其核心思想符合現(xiàn)代中風病“本虛標實”的特點。同時，李振華[33]也通過研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可明顯降低腦缺血大鼠模型血清中血栓素B2(TXB2)及血小板聚集率，升高6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)，有效改善血小板聚集和凝血功能，改善缺血再灌注損傷情況，從而保護腦組織。曾永青等[34]通過實驗發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯在臨床上可有效降低急性腦梗死病人美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等炎癥指標，改善急性腦梗死預后。

基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析，可得到新方聚類的核心藥物組合 22 個以及 11首新方藥物組合。22 個核心組合均為治療急性腦梗死有效藥對，為臨床擬方治療急性腦梗死提供思路。得到的 11 首新方藥物組合，基本涵蓋急性腦梗死常見中醫(yī)證型。其中“竹茹-大棗-丹參-何首烏-枸杞子”具有溫補肝腎、活血祛痰的功效，多治療肝腎兩虛、痰濁阻滯型腦梗死；“當歸-黃芪-川芎-赤芍-大黃-桃仁-紅花”具有補氣通絡、活血化瘀的功效，側(cè)重于治療氣虛血瘀型腦梗死；“鉤藤-牛膝-龍骨-天麻-杜仲”具有滋陰補腎、平肝潛陽的功效，以治療肝腎虧虛、肝陽上亢型為主；“膽南星-枳實-厚樸-石菖蒲-瓜蔞”具有健脾行氣、清熱化痰降濁的功效，可治療脾虛氣滯痰濁型腦梗死；“熟地黃-防風-補骨脂-白芷”以滋陰補血、祛風除濕為治則，治療陰虛血少、風邪上擾型腦梗死。由此可以歸納，近11年中醫(yī)藥治療急性腦梗死以補虛化濁為根本治法，新處方均體現(xiàn)標本兼顧的治則。而近11年急性腦梗死發(fā)病的關鍵多為情志飲食、不良生活習慣等因素導致臟腑功能失調(diào)，血液化生過程受到影響，血液失于清純，氣機郁滯，血行不暢，發(fā)為血濁，上行阻滯腦絡，引起中風病。

綜上所述，近11年急性腦梗死發(fā)病的主要病機為本虛標實，補虛化濁為根本治法。本研究總結了近11年急性腦梗死主要用藥規(guī)律，為當前中醫(yī)藥干預急性腦梗死及未來新藥開發(fā)提供了一定的依據(jù)，但具體用藥仍需臨床辨證。另一方面，血濁是該病發(fā)生的一個關鍵病機，貫穿急性腦梗死發(fā)病前后，基于該理論研究對于防治急性腦梗死有著重要的意義，可繼續(xù)探究。