李 照， 朱繼業(yè)

北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科， 北京100044

原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌。其中，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率占比最高(75%～85%)。本文中的“肝癌”僅指肝細(xì)胞癌。2019年12月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]，指導(dǎo)我國(guó)肝癌的診療規(guī)范和研究方向。近兩年來(lái)，肝癌領(lǐng)域的突破性研究成果和高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)結(jié)果層出不窮，在凝結(jié)了最新的循證學(xué)證據(jù)和專(zhuān)家意見(jiàn)后，2022年1月國(guó)家衛(wèi)健委再次更新并發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[2]，并將名稱(chēng)由“規(guī)范”改為“指南”，現(xiàn)就新版指南的更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 對(duì)肝癌的早期篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面

對(duì)于肝癌患者的早期篩查和早期診斷是提高肝癌療效的關(guān)鍵一步。既往規(guī)范中建議對(duì)肝癌的高危人群定期開(kāi)展影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物篩查，而在新版指南中，首次引入了一種適用于多種慢性肝病和各種族人群的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型——aMAP評(píng)分(age-male-AlBi-platelets score)[3]，該模型僅需要年齡、性別、白蛋白、總膽紅素和血小板等5個(gè)指標(biāo)即可計(jì)算出肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(0～100分)。aMAP評(píng)分可便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險(xiǎn)(0～50分)、中風(fēng)險(xiǎn)(50～60分)和高風(fēng)險(xiǎn)(60～100分)組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%，有助于快速確定肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群。在肝癌早期診斷和療效檢測(cè)的過(guò)程中，血清甲胎蛋白(AFP)依然是最常用的指標(biāo)。而對(duì)于AFP陰性患者，新版指南推薦使用GALAD模型及miRNA檢測(cè)試劑盒等進(jìn)行早期診斷，GALAD模型是基于年齡、性別、AFP、血清AFP異質(zhì)體(AFP-L3)、異常凝血酶原Ⅱ(PIVKA Ⅱ)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，其在診斷早期肝癌的敏感度和特異度分別為85.6%和93.3%。miRNA試劑盒通過(guò)檢測(cè)血清中7種miRNA的含量，實(shí)現(xiàn)了對(duì)早期AFP陰性肝癌患者的診斷，敏感度和特異度分別達(dá)77.7%和84.5%[4]，使對(duì)早期肝癌的篩查和診斷更加精準(zhǔn)全面。

在影像學(xué)方面，近年來(lái)在臨床上廣泛應(yīng)用的釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI的意義同樣得到肯定。肝癌在Gd-EOB-DTPA MRI中肝膽期低信號(hào)、動(dòng)脈期強(qiáng)化和擴(kuò)散受限等特征明顯提高了直徑<1 cm的小肝癌的診斷敏感度，尤其適用于有肝硬化背景的患者，同時(shí)亦有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變。

此外，作為金標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病理診斷內(nèi)容也有更新。新版指南規(guī)范了膽管細(xì)胞癌的命名，并新增了CD10、CD34、熱休克蛋白70等肝癌的免疫組化蛋白標(biāo)志物，以從病理上達(dá)到對(duì)肝癌的精準(zhǔn)診斷。

2 外科治療仍是肝癌各種治療方法中的基石

在肝癌眾多治療方法中，外科治療仍然是使患者獲得長(zhǎng)期生存的最重要的方法。在肝功能儲(chǔ)備良好的Ⅰa～Ⅱa期早期肝癌患者中，手術(shù)切除仍然是首選治療手段。即使對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后同樣優(yōu)于射頻消融等其他治療方式[5]。具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)的腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的發(fā)展迅速，研究證實(shí)在選擇合適的患者中其與開(kāi)腹手術(shù)的療效相當(dāng)。在手術(shù)技術(shù)上，新版指南指出寬切緣(≥1 cm)的效果優(yōu)于窄切緣，解剖性切除的局部復(fù)發(fā)率低于非解剖型肝切除，尤其是對(duì)于伴有微血管浸潤(rùn)的患者[6]。

而對(duì)于Ⅱb期以上的中晚期肝癌患者，手術(shù)切除雖不作為首選推薦，但仍然占據(jù)一席之地。新版指南首次提出“轉(zhuǎn)化治療”的概念，并使用很大篇幅進(jìn)行闡述，即將原本不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，使中晚期患者有機(jī)會(huì)獲得根治性切除和長(zhǎng)期生存。新版指南建議，對(duì)于潛在可切除的肝癌，可采用多模式、高強(qiáng)度的抗腫瘤策略促其轉(zhuǎn)化，同時(shí)兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量。根據(jù)目的不同，轉(zhuǎn)化治療的方法可分為兩大類(lèi)，一是針對(duì)腫瘤本身的轉(zhuǎn)化治療，二是針對(duì)殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療。前者包括系統(tǒng)治療、局部治療等抗腫瘤策略，系統(tǒng)治療與局部治療聯(lián)用有望獲得更高的腫瘤緩解和腫瘤根治性切除率。而針對(duì)殘肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療手段包括經(jīng)門(mén)靜脈栓塞和聯(lián)合肝臟分割和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)等，可以誘導(dǎo)殘余肝臟的增生。其中，門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)快速誘導(dǎo)余肝增生的能力強(qiáng)于經(jīng)門(mén)靜脈栓塞[7]。轉(zhuǎn)化治療理念的提出以及多種轉(zhuǎn)化手段的發(fā)展，使得越來(lái)越多中晚期肝癌患者獲得了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。

而對(duì)于肝癌的肝移植治療，新版指南沿用USCF標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)肝癌肝移植的等待者作了特別說(shuō)明，即受體可以申請(qǐng)?jiān)缙诟伟┨乩u(píng)分，申請(qǐng)成功可以獲得MELD評(píng)分22分(≥12歲肝移植等待者)，每3個(gè)月進(jìn)行特例評(píng)分續(xù)期。此外，新版指南首次提出了符合肝移植適應(yīng)證的肝癌患者在等待供肝期間可接受橋接治療，推薦通常用于肝癌姑息治療的手段均可應(yīng)用于橋接治療中，包括經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、消融、立體定向放療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等，以控制腫瘤進(jìn)展，防止患者失去肝移植機(jī)會(huì)。對(duì)于部分腫瘤負(fù)荷超適應(yīng)證患者，可以通過(guò)降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小，從而控制在適應(yīng)證以?xún)?nèi)。有證據(jù)[8]表明，降期治療成功后的肝癌患者，肝移植術(shù)后療效預(yù)后優(yōu)于非肝移植患者。

3 系統(tǒng)抗腫瘤治療的突飛猛進(jìn)帶來(lái)肝癌治療理念更新

新版指南在系統(tǒng)抗腫瘤治療方面有了較大的更新，主要得益于近年來(lái)免疫治療、靶向治療等創(chuàng)新藥物的飛速發(fā)展，涌現(xiàn)出大量高質(zhì)量的臨床循證學(xué)證據(jù)。

首先，在藥物的選擇上，一二線(xiàn)抗腫瘤治療方案均有所擴(kuò)展。一線(xiàn)治療藥物在原有的侖伐替尼、索拉非尼、FOLFOX4方案系統(tǒng)化療外，新增阿替麗珠單抗聯(lián)合貝伐單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐單抗類(lèi)似物及多納非尼等方案。三者均在大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中取得了優(yōu)于老牌一線(xiàn)藥物索拉非尼的臨床效果。二線(xiàn)治療藥物則在瑞戈非尼的基礎(chǔ)上新增了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。新入選藥物的靶點(diǎn)包括程序性死亡受體1及其配體的免疫抑制劑(阿替麗珠單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抗血管生成藥物(貝伐單抗、阿帕替尼)以及多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(多納非尼)。值得一提的是，新增藥物除阿替麗珠單抗和貝伐單抗外均為國(guó)產(chǎn)藥物，彰顯了國(guó)產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥近年來(lái)的蓬勃發(fā)展。

正是由于系統(tǒng)抗腫瘤治療發(fā)展突飛猛進(jìn)，帶來(lái)了肝癌治療理念上的更新。新版指南推薦對(duì)Ⅲa期肝癌，絕大多數(shù)患者不宜首選手術(shù)切除，而應(yīng)以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選，通過(guò)系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合其他局部治療的方式可以實(shí)施轉(zhuǎn)化后再行手術(shù)切除，并進(jìn)一步延展到可手術(shù)切除患者圍術(shù)期新輔助治療領(lǐng)域中。新版指南指出，免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術(shù)切除肝癌的新輔助治療，有望進(jìn)一步提高手術(shù)療效[9]；術(shù)后利用免疫治療、靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等策略也正在積極探索中[10]；而系統(tǒng)治療的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用亦是轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一，不同的藥物組合對(duì)肝臟組織和后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的探索[11]。

4 局部治療在肝癌圍手術(shù)期治療中扮演重要角色

作為肝癌治療中不可或缺的一種方法，局部治療在肝癌的綜合治療中扮演了越來(lái)越重要的角色。首先，TACE的應(yīng)用場(chǎng)景進(jìn)一步拓寬，相比2019版規(guī)范，新版指南推薦將其用于具有高危復(fù)發(fā)因素(包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP未降至正常等)的肝癌切除術(shù)后患者的輔助治療，初始不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療，肝移植等候期患者的橋接治療和肝癌自發(fā)破裂患者的Ⅰ期治療，是肝癌圍手術(shù)期治療中的重要一環(huán)[12]。

在TACE的技術(shù)上，新版指南提出了“精細(xì)TACE”的理念，其內(nèi)涵包括使用微導(dǎo)管超選擇性插管，術(shù)中使用錐形束CT技術(shù)作為輔助，個(gè)體化的選擇栓塞材料和栓塞治療終點(diǎn)等。通過(guò)精細(xì)化操作以減少腫瘤異質(zhì)性所引起的療效差異[13]，提出藥物洗脫微球TACE(drug-eluting beads-TACE，dTACE)，并與常規(guī)TACE(conventional-TACE，cTACE)區(qū)分開(kāi)來(lái)。dTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球?yàn)橹鞯乃ㄈ委?，其?yōu)勢(shì)在于既可以栓塞肝癌供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，又可以作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使腫瘤局部達(dá)到較高血藥濃度。有證據(jù)表明，dTACE的客觀(guān)有效率高于cTACE。在治療理念上，新版指南指出TACE聯(lián)合手術(shù)治療、消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等手段時(shí)或能取得更好的療效。

除TACE外，肝動(dòng)脈灌注化療、放療等其他局部治療的效果同樣值得期待，其中放療被推薦可用于Ⅲa期合并門(mén)靜脈癌栓患者圍手術(shù)期的新輔助治療和輔助治療，以及不可切除肝癌患者的姑息治療。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，肝癌領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究取得了許多突破性的進(jìn)展，預(yù)測(cè)模型、液體活檢等方法的開(kāi)發(fā)助力了肝癌的早期診斷，而免疫治療、靶向治療等系統(tǒng)抗腫瘤方案的日新月異則使中晚期肝癌患者的治療有了更多選擇，部分中晚期患者甚至可以達(dá)到轉(zhuǎn)化切除的根治性療效。然而，仍然有許多新的挑戰(zhàn)擺在面前，例如目前以靶向、免疫為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療療效已遭遇瓶頸期，肝癌患者的生存獲益邊際效應(yīng)減弱，迫切需要有突破性的全新治療方法的出現(xiàn)。這需要各個(gè)學(xué)科和多中心的通力合作，在新版肝癌診療指南的指導(dǎo)下，努力開(kāi)展有創(chuàng)新意義的基礎(chǔ)研究和大規(guī)模高質(zhì)量的多中心臨床研究，進(jìn)一步提高我國(guó)肝癌的診治水平。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李照負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)的獲取分析和起草文章；朱繼業(yè)負(fù)責(zé)指導(dǎo)寫(xiě)作，并修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。