p21活化激酶4 (PAK4)是一種致癌蛋白，已成為抗癌藥物開發(fā)的一個有前景的靶點。PAK4在氧化應(yīng)激條件下的作用，目前還不清楚。來自韓國全北國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物學(xué)系的Mao等研究了PAK4信號通路在肝缺血再灌注損傷(I/R損傷)中的作用。

肝細胞和髓系特異性Pak4敲除小鼠及其同窩對照小鼠受到部分肝I/R損傷。通過基因工程(基因敲除、野生型顯性負激酶過表達)或藥物抑制劑操縱PAK4的催化活性，并通過核事實紅系2相關(guān)因子2 (Nrf2)活性檢測PAK4在肝I/R損傷中的潛在功能。小鼠和人肝I/R損傷時，肝臟中PAK4的表達顯著上調(diào)。在肝細胞中缺失PAK4，而在髓系細胞中缺失PAK4，可以改善肝損傷，肝細胞壞死和炎癥反應(yīng)的減少證明了這一點。野生型PAK4的強迫表達加重了病理改變。PAK4直接磷酸化Nrf2的T369位點，并導(dǎo)致其核輸出和蛋白酶體降解，其中有一種損傷了肝細胞的抗氧化反應(yīng)。肝臟中Nrf2沉默可消除PAK4缺乏的保護作用。一種新開發(fā)的PAK4抑制劑對小鼠肝臟I/R損傷具有保護作用。

PAK4可磷酸化Nrf2并抑制其轉(zhuǎn)錄活性?；蚧蛩幚硪种芇AK4可減輕肝臟1/R損傷。因此，PAK4抑制可能是一種有希望干預(yù)I/R損傷的方法。

摘譯自MAO Y, HAN CY, HAO L, et al. PAK4 inhibition protects against liver ischemia/reperfusion injury: Role of Nrf2 phosphorylation[J]. Hepatology, 2022. DOI: 10.1002/hep.32384. [Online ahead of print]

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科 楊鑫 李婉玉 報道)