施國明， 裴晏梓， 陸品相， 曹 軍， 周 儉， 樊 嘉

1 復旦大學附屬中山醫(yī)院 肝腫瘤外科， 上海 200032； 2 上海徐匯中心醫(yī)院 普通外科， 上海 200032；3 上海徐匯區(qū)大華醫(yī)院 介入腫瘤科， 上海 200032

膽道系統惡性腫瘤(biliary tract carcer，BTC)起病隱匿，進展迅速，大多數患者初診即是晚期，失去手術切除機會，總體預后不良?；熓峭砥贐TC的一線治療，但療效欠佳。以程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)單抗為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、肝細胞癌等多種腫瘤顯現良好的效果。與其他腫瘤類似，BTC也存在明顯免疫抑制狀態(tài)，這為ICI治療BTC提供了可能。本文將對膽道系統惡性腫瘤治療現狀、免疫檢查點治療的理論基礎及免疫檢查點在晚期BTC治療中的應用等方面進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 BTC治療現狀

BTC起源于膽道上皮細胞，80%以上為腺癌。根據部位不同，BTC分成肝內膽管癌(ICC)、肝門部膽管癌(PBDT)、膽囊癌(GBC)和遠端膽管癌(DBDT)，其發(fā)病率占消化道惡性腫瘤的3%[1]。東南亞國家BTC發(fā)病率相對較高，我國BTC年發(fā)病率7.48/10萬，占全國新發(fā)癌癥患者的2.4%[2]。

手術切除是治療BTC最佳的方法，但BTC起病隱匿，侵襲性強，惡性程度高，早期無特異性癥狀，大多數患者在初次診斷時即為中晚期，已失去手術機會，晚期患者5年生存率僅為2%～5%[2]。2010年《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表ABC-02研究[3]結果，確定GC方案(吉西他濱聯合順鉑，Gemcitabine+Cisplatin)作為包括晚期BTC的一線標準治療方案。晚期BTC患者從GC方案獲得明顯延長的總生存期(overall survival,OS)和無腫瘤進展時間(progression-free survival,PFS)。這項研究奠定了GC方案作為晚期BTC患者一線治療的經典方案，但總體療效有限。其他方案如GCS方案(吉西他濱+順鉑+S1)、GEMOX(奧沙利鉑+吉西他濱)等均顯示有助于改善晚期BTC的預后。

二代測序等技術發(fā)展不僅描繪BTC腫瘤異質性藍圖，也使晚期BTC精準治療成為可能。不同部位的BTC顯示明顯腫瘤異質性，目前僅少部分BTC患者通過基因檢測從靶向治療中獲益。如具有成纖維細胞生長因子受體2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)重排或融合突變、一線治療失敗的晚期或轉移性膽管癌患者仍可以從培米替尼(Pemigatinib，FGFR1-3抑制劑)治療中獲得中位生存時間(mOS)21.1個月[4]。針對我國膽管癌人群培米替尼也顯示50%的客觀緩解率(objective response rate，ORR)和100%的疾病控制率(disease control rate,DCR)。2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI)報道[5]的厄達非尼(Erdafitinib)二線治療伴FGFR基因融合/突變的晚期膽管癌研究顯示，ORR達40.9%，mOS達44.2個月。因此，針對FGFR2的靶向藥物培米替尼、厄達非尼、Derazantinib、Infigratinib和Futibatinib等可作為伴FGFR2重排或融合突變的晚期BTC治療的重要藥物，遺憾的是我國膽管癌人群中FGFR2重排或融合突變的比例僅6.14%，且這些重排或融合突變絕大多數集中在ICC。多靶點的酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制劑如瑞格非尼(Regorafenib)、侖伐替尼(Lenvatinib)、阿帕替尼(Apatinib)、安羅替尼(Anlotinib)等具有顯著抑制腫瘤生長和血管生成的作用，可成為晚期BTC治療的藥物。異檸檬酸脫氫酶1和2(isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH1/IDH2)基因的錯義突變也是膽管癌的驅動基因，針對該靶點的臨床研究(ClarIDHy)[6]顯示，艾伏尼布(Ivosidenib)二線治療晚期膽管癌可改善PFS，其可用于化療失敗、具有IDH1突變的局部晚期或轉移性膽管癌的成年患者。但遺憾的是該藥物治療膽管癌的ORR僅為2.4%。這些靶向藥物為開啟晚期BTC精準治療提供重要手段。

2 ICI治療惡性腫瘤開啟免疫治療新時代

2011年，首個ICI伊匹木單抗[細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)單抗，Ipilimumab]被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于晚期黑色素瘤治療。隨后ICI在多種癌癥治療顯現令人鼓舞的療效，陸續(xù)被批準用于更多腫瘤的治療。常見的ICI以CTLA-4、PD-1或PD-L1為靶點，通過使效應細胞CD8+T淋巴細胞恢復正常的抗腫瘤反應來組織腫瘤細胞的免疫逃避[2,7]。根據Haslam等[8]統計研究顯示，符合ICI使用條件的美國癌癥患者占比從2011年的1.54%上升到2018年的43.63%。2015年—2017年使用PD-1和PD-L1抑制劑的臨床試驗數量從215個增加到超過1500個，增加近600%?？筆D-1/PD-L1單藥療法已被批準用于10多種癌癥類型的治療，ORR為15%～20%，且安全性良好[9]。

化療或靶向藥等治療可以增加ICI的療效，不同ICI間也存在協同增效，因此，聯合治療是晚期BTC未來治療的方向。越來越多的臨床試驗采取抗PD-1/PD-L1聯合其他ICI或化療或靶向藥物的治療方案在晚期腫瘤治療中取得陽性的結果。如納武單抗(PD-1單抗，Nivolumab)聯合伊匹木單抗治療晚期腎細胞癌患者18個月OS率達70%～78%，ORR達42%[10]。在伴有高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability high,MSI-H)及錯配修復缺陷(mismatch-repair-deficient,dMMR)的轉移性結腸癌患者中，納武單抗單藥治療的ORR在20.8%～42.9%，DCR及OS率分別為69%、73%[11]。CheckMate-142研究[12]顯示納武單抗聯合伊匹木單抗治療伴dMMR的轉移性結直腸癌的ORR達到55%，OS率達85%。阿替利珠單抗(PD-L1單抗，Atezolizumab)聯合白蛋白紫杉醇治療三陰性乳腺癌的臨床試驗結果[13]顯示mOS達到21.3個月，在PD-L1高表達人群中，聯合治療mOS達到25.0個月。派姆單抗(PD-1單抗，Pembrolizumab)聯合鉑類藥物治療晚期非小細胞肺癌的研究[14]顯示mPFS達8.8個月，明顯高于不適用ICI的化療組(mPFS為4.9個月)。以ICI為基礎的聯合治療已經改變了傳統腫瘤治療的模式。

3 晚期BTC采用ICI治療的理論基礎

與其他腫瘤相似，BTC存在明顯免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。Nakamura等[15]采用全外顯子測序對260例BTC患者檢測發(fā)現大多數膽系腫瘤都高表達包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、淋巴細胞活化基因3在內的免疫檢查點分子。膽管癌腫瘤微環(huán)境內通常CD8+T淋巴細胞數量下降。體外實驗[16]顯示使用PD-1或CTLA-4拮抗劑可以增強膽管癌來源的腫瘤浸潤T淋巴細胞效應分子的產生及T淋巴細胞增殖。筆者團隊[2,7]對大樣本量ICC隊列研究顯示，ICC存在明顯的ICI如PD-L1和CTLA-4異常表達，不同病因(如HBV感染和膽管結石)相關ICC存在不同PD-L1表達，不同ICC患者PD-L1和CTLA-4表達存在明顯異質性。以上結果表明膽管癌中異常表達的ICI能夠抑制宿主免疫反應，這也證實了ICI在BTC治療中的合理性。

MSI-H及dMMR被認為是ICI治療效果的潛在預測標志物。MSI-H及dMMR導致突變積累及新抗原形成，從而誘導抗腫瘤免疫反應激活。全外顯子組測序[15]顯示，約36%的BTC患者存在dMMR或MSI-H狀態(tài)。但一項回顧性研究[17]顯示，ICC、肝外膽管癌(eCCA)和GBC中dMMR/MSI-H的比例分別為10%、5%～13%和5%。慢性炎癥等膽管癌危險因素可能誘導細胞進入氧化應激狀態(tài)，超氧化物歧化酶2、過氧化氫酶及烷基腺嘌呤DNA糖基化酶等抗氧化酶和DNA修復酶含量減少?？寡趸笢p少及DNA修復酶失衡導致了胞內微衛(wèi)星不穩(wěn)定，進一步獲得致癌潛能。但在膽系腫瘤內MSI水平及dMMR狀態(tài)與ICI治療效果的關系有待于進一步的臨床研究證實。

4 ICI單藥治療晚期BTC作用有限，聯合治療是方向

ICI已在多種實體瘤治療中取得不俗的成績，但ICI單藥在晚期BTC治療的數據較少。KEYNOTE-158研究[18]顯示，派姆單抗單藥治療MSI-H/dMMR膽管癌患者，其中22例疾病進展，2例完全緩解(complete response，CR)，7例部分緩解(partial response，PR)，ORR達40.9%。由此，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦派姆單抗治療二線及以上具有MSI-H/dMMR晚期BTC患者。KEYNOTE-028研究[19]顯示，派姆單抗二線治療晚期BTC的ORR為13.0%。納武單抗單藥二線治療46例晚期BTC的研究結果[20]顯示，研究者評估的ORR為22%，中心獨立影像評估ORR為11%。另一項關于納武單抗的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，其單藥治療患者ORR為22%，DCR為59%。上述研究提示ICI單藥在某些特定BTC人群具有較好的治療價值，為ICI治療晚期BTC提供有力證據。

與其他腫瘤相似，BTC存在明顯腫瘤異質性。研究已經證實不同的腫瘤治療方式存在協同作用。如多激酶抑制劑侖伐替尼可通過減少局部腫瘤相關巨噬細胞數量來調節(jié)腫瘤微環(huán)境，侖伐替尼與PD-1單抗聯合顯著增加治療療效。化療藥物吉西他濱可減少循環(huán)髓源性抑制細胞的數量，有利于腫瘤相關巨噬細胞向免疫刺激表型轉變，吉西他濱還刺激腫瘤細胞表達MHCⅠ類分子，從而增加其抗原性[18]。鉑類可通過減少人樹突狀細胞和腫瘤細胞上PD-L2的表達，以劑量依賴的方式增強免疫活性，導致抗原特異性增殖和促進輔助性T淋巴細胞因子1分泌以及增強T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別。順鉑聯合吉西他濱可顯著降低調節(jié)性T淋巴細胞百分比，從而增強免疫活性。這些結果為聯合治療晚期BTC提供理論基礎。除此之外，兩種ICI聯合治療也可成為晚期BTC治療的方案，日本一項PD-L1單抗德瓦魯單抗(Durvalumab)聯合曲美木單抗(Tremelimumab)臨床試驗的結果顯示，相比較德瓦魯單抗單藥治療組，雙聯藥組mOS(10.1個月vs 8.1個月)與DCR(32.2% vs 16.7%)均顯著提升。另有多項PD-1單抗聯合CTLA-4單抗的臨床試驗正在進行當中(NCT02834013、NCT04969887、NCT03101566)。周儉教授團隊[21]在2021年ASCO大會上報道特瑞普利單抗(Toripalimab)聯合侖伐替尼及GEMOX化療一線治療不可切除晚期ICC研究(NCT03951597)結果，ORR為80%，DCR達93.3%(28/30)。2020年ASCO大會報道GC聯合德瓦魯單抗、GC聯合德瓦魯單抗和曲美木單抗治療晚期BTC的ORR分別為73.4%和73.3%，中位OS分別為18.1個月和20.7個月。2022年1月22日，阿斯利康公司在2022 ASCO-GI上公布了Ⅲ期TOPAZ-1研究[22]結果，GC聯合德瓦魯單抗治療晚期BTC比GC方案取得明顯延長的中位OS(12.8個月 vs 11.5個月)和PFS(7.2個月vs 5.7個月)。相信不久的將來，GC聯合德瓦魯單抗方案將成為晚期BTC一線治療推薦。其他多個聯合治療的臨床研究，如系統化療聯合靶向治療、系統化療聯合ICI、靶向聯合ICI、不同ICI聯合等在不可切除BTC(包括ICC)治療同樣取得不俗的成績，ORR為26%～58%。這些聯合方案有望成為改善晚期BTC患者療效的新選項。

5 結語

晚期BTC惡性度高，侵襲性強，化療是不可切除晚期BTC的一線治療方案。免疫時代的到來，徹底改變晚期BTC治療單一的格局，化療聯合ICI或ICI聯合靶向有望為晚期BTC治療譜寫新篇章。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：施國明、周儉、樊嘉對文章寫作思路有關鍵貢獻;陸品相、曹軍、裴晏梓參與研究數據獲取和分析；裴晏梓、施國明起草文章。