白航 單祖卷 余閆宏 楊茂林 楊峻峰 冷金俊 肖宇 王錦銳

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)發(fā)病隱匿，患者確診時多已有肌層浸潤和淋巴轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。相比歐美國家，國內(nèi)患者發(fā)病率、肌層浸潤和淋巴轉(zhuǎn)移比例更高，預(yù)后更差[1]。根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy, RNU)+膀胱袖狀切除術(shù)是UTUC治療的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，近年來，盡管同期行淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection, LND)被認為在肌層浸潤性患者中可能獲益，但其指征和清掃范圍仍有分歧[3]，LND增加了手術(shù)難度和并發(fā)癥發(fā)生率，也導(dǎo)致部分醫(yī)生主觀上不愿意施行LND。SEER數(shù)據(jù)庫2004—2015年的數(shù)據(jù)顯示，7 278例UTUC患者中僅1 961例(26.9%)行LND(含56.5%的患者僅清掃3枚及以下淋巴結(jié))，且無同一淋巴結(jié)清掃模板(lymphatic dissection template, LDT)[4]。我們通過收集2016年9月至2021年9月期間，我科收治的隨訪資料完整的52例RNU+膀胱袖狀切除術(shù)且同期行和未行腹腔鏡下LND的UTUC患者的臨床資料，經(jīng)術(shù)后隨訪和生存對比分析，試圖初步證實同期行基于LDT的腹腔鏡下LND的價值。

對象與方法

一、一般資料

收集我科2016年9月至2021年9月收治的隨訪資料完整的52例行RNU+膀胱袖狀切除術(shù)的UTUC患者資料，采用回顧性病例分析將UTUC患者分為兩組。LND組(18例)：行腹腔鏡下RNU+膀胱袖狀切除術(shù)+基于“Kondo模板”[4]的LND；未行淋巴結(jié)清掃(no lymph node dissection, NLND)組(34例)：行腹腔鏡下RNU+膀胱袖狀切除術(shù)。LND組中有1例中轉(zhuǎn)開腹(同一術(shù)者)，NLND組均未中轉(zhuǎn)開腹(其他術(shù)者)。伴膀胱腫瘤患者均同期或先期行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。LND組和NLND組患者的臨床資料見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者在術(shù)前完善B超、CTU或MRU、尿脫落細胞學(xué)、膀胱鏡檢等檢查，入組患者的腫瘤均為單側(cè)發(fā)??；②行RNU+膀胱袖狀切除術(shù)；③術(shù)后病理檢查證實為尿路上皮癌；④患者一般情況、實驗室檢查及臨床病理資料均完整。納入患者需同時滿足以上所有條件。

隨訪方法主要為電話隨訪和門診隨訪。隨訪時間以患者死亡為終點或時間截止到2021年12月。隨訪主要內(nèi)容：患者生存狀態(tài)及死因，膀胱鏡檢查、胸腹盆CT及CTU檢查情況。必要時行核素掃描、MRI或PET-CT檢查。

二、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用log-rank檢驗比較不同組間的生存差異。使用Pearson χ2檢驗和t檢驗分析計數(shù)和計量資料。使用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析影響患者生存時間的預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本組UTUC患者52例，隨訪時間3～63個月，平均隨訪時間33個月。死亡18例(34.6%)，其中死于腫瘤15例(含腫瘤轉(zhuǎn)移15例，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)10例)(28.8%)，其他原因3例(5.8%)；余34例存活(含膀胱腫瘤復(fù)發(fā)4例)(65.4%)，術(shù)后生存時間平均23.9個月。LND組與NLND組患者的臨床及隨訪資料如表1所示，使用Pearson χ2檢驗和t檢驗分析發(fā)現(xiàn)，兩組在術(shù)中出血量、病理分期、腫瘤死亡例數(shù)、腫瘤轉(zhuǎn)移例數(shù)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在性別、年齡、腫瘤位置(腎盂/輸尿管)、腫瘤側(cè)別(左/右)、危險分級、ECOG評分、手術(shù)時間、手術(shù)路徑、術(shù)后住院時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者的臨床及隨訪資料

續(xù)表1 兩組患者的臨床及隨訪資料

將危險分級、腫瘤位置、病理分期、病理分級等協(xié)變量納入單因素Cox回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理分期pT1(P=0.021)、LND(P=0.033)是影響患者預(yù)后生存的保護因素，見表2。在調(diào)整了年齡、性別等混雜因素后，將腫瘤位置、病理分期和LND與否等協(xié)變量納入多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理分期pT1(HR=0.314，95%CI=0.101～0.952，P=0.031)、LND(HR=0.650，95%CI=0.072～0.921，P=0.037)是影響患者預(yù)后生存的獨立保護因素，見表2。

表2 影響患者術(shù)后生存的單因素和多因素Cox回歸模型分析結(jié)果

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用log-rank檢驗比較發(fā)現(xiàn)，LND組和NLND組所有UTUC患者的生存分析log-rank檢驗P<0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1；而在病理分期≥pT2患者的生存分析log-rank檢驗P<0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2；在病理pN0組與pN+組的log-rank檢驗P<0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

圖1 LND組和NLND組所有患者的生存分析

討 論

UTUC確診及分期診斷較為困難。目前以 CTU為主要診斷手段，其敏感性為67%～100%、特異性為93%～99%；MRU為主要輔助診斷方法，其敏感性約為75%[2]；逆行造影及靜脈尿路造影對其有一定的診斷價值。但均難以進行精準(zhǔn)臨床分期，特別是對cT1期患者的分期診斷更為困難。有研究報道，43%的UTUC患者術(shù)前診斷為cT1期，而術(shù)后發(fā)現(xiàn)已達pT2及以上分期[5]。本研究中52例患者術(shù)前均行CTU，行MRU 11例，術(shù)前分期均≥cT2，但其中4例術(shù)后證實為pT1期。常規(guī)影像學(xué)檢查對UTUC患者N分期的判定也不理想，有文獻報道，CT和MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis, LNM)的診斷率分別約為46%和65%～92%[6]，而PET-CT的診斷率約為91%[7]。本研究LND組中，行CT和MRI檢查疑診LNM 6例，但術(shù)后病理僅證實1例；而術(shù)前影像學(xué)診斷無LNM的3例患者，術(shù)后病理均為陽性。

輸尿管鏡檢對腫瘤定性診斷有一定優(yōu)勢，但因準(zhǔn)確取材病檢不易，臨床分期也較困難，且有可能增加腫瘤擴散和膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，目前對于UTUC患者術(shù)前是否需行輸尿管鏡檢仍有較大爭議。本研究患者術(shù)前行輸尿管鏡檢7例，鏡下擬診為UTUC，但因操作不易均未予取材送病檢，在RNU術(shù)中均可見局部水腫、滲出或粘連。7例中僅1例術(shù)后6個月出現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)。而13例術(shù)后3～25個月膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的患者，術(shù)前均未行輸尿管鏡檢。本研究結(jié)果提示，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)與輸尿管鏡檢似無密切關(guān)系，這與文獻報道不符[8]，尚需擴大樣本量后進一步研究其原因。

2019版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》認為，影響患者預(yù)后的因素除腫瘤的分期、分級、腫瘤位置等外，還包括LNM、淋巴血管浸潤，以及是否淋巴結(jié)清掃等[8]。本研究也顯示，除腫瘤的解剖位置、病理等公認因素，LND、LNM均為影響患者預(yù)后的重要因素。隨著UTUC分期的增高，LNM的風(fēng)險相應(yīng)升高，而LNM多與UTUC預(yù)后不良相關(guān)，是影響患者預(yù)后的危險因素。Kondo等[9]報道LNM風(fēng)險在T1期不到1%，在T2、T3期上升為7%～26%，T4期為67%。Zhai等[4]總結(jié)了1 961例pT1、pT2、pT3和pT4期患者的LNM率，分別為12.2%、20.3%、39.4%和65.3%，且在pN0、pNx、pN1～3期患者中，5年總生存率(overall survival, OS)和腫瘤特異性生存率(cancer specific survival, CSS)分別為52.0%、47.1%、20.7%和76.8%、74.3%、40.1%。本研究中，pT2、pT3及pT4期患者LNM率分別為8.3%、40.0%和100%，對比pN+與pN0兩組發(fā)現(xiàn)，pN+患者的生存預(yù)后更差(P=0.002)。

近年來，NCCN指南、EAU指南、CUA指南均推薦，在病理分期為肌層浸潤、≥pT2、晚期UTUC患者中行LND可改善患者預(yù)后。EAU指南甚至認為，因T1期較難診斷，所有UTUC患者均應(yīng)行LND，即使病理結(jié)果淋巴結(jié)(-)，患者也可生存獲益。不同于歐美國家，中國患者LNM和淋巴血管浸潤占比高，分期、分級高，預(yù)后相對較差[1]，而依靠目前常規(guī)的術(shù)前檢查診斷的“cT1”和“cN0”確有分期偏低可能。我們初步認為，一旦診斷為M0期的UTUC患者，均應(yīng)在RNU同期行LND。本研究對18例UTUC患者RNU同期施行了LND。12例“cN0”中，3例術(shù)后病理為pN1。由于術(shù)前診斷分期較為困難，本研究LND組中未能納入cT1期患者，稍顯遺憾。

Kondo等[5]對UTUC患者LNM范圍及概率做了系列研究，經(jīng)不斷完善，形成了淋巴結(jié)清掃范圍的“Kondo模板”：①腎盂腫瘤應(yīng)清掃腎門水平至腸系膜下動脈起始水平之間的同側(cè)腎門淋巴結(jié)、腔靜脈周圍淋巴結(jié)，包括腔靜脈旁、腔靜脈后淋巴結(jié)(右)，主動脈周圍及腔靜脈與主動脈之間的淋巴結(jié)(左)；②中上2/3段輸尿管腫瘤應(yīng)清掃腎門水平至髂總動脈分叉水平之間的同側(cè)腎門、腔靜脈周圍(右)、主動脈周圍及腔靜脈與主動脈之間的淋巴結(jié)(左)；③下1/3段輸尿管腫瘤應(yīng)清掃同側(cè)髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔及骶前淋巴結(jié)。并認為基于完整LDT的LND，可改善UTUC患者的CSS，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。Matin等[10]的研究也證實LND有益患者預(yù)后，與“Kondo模板”不同的是，Matin等建議中段輸尿管腫瘤尚需加行清掃同側(cè)的一部分盆腔淋巴結(jié)，右輸尿管下段加行腔靜脈旁LND，左側(cè)下段加行主動脈旁LND。

目前國內(nèi)外LDT尚無統(tǒng)一意見，部分學(xué)者往往根據(jù)個人經(jīng)驗來擬定。我們初步認為，基于解剖和陽性淋巴結(jié)分布的“Kondo模板”較為可靠，其研究對象多為日本患者，與國人同為東亞人種，腫瘤生物學(xué)行為及病因可能更為接近，其LDT似乎更宜借鑒。故本研究中LND基本按“Kondo模板”施行，且基于該模板的LND組近期生存分析結(jié)果優(yōu)于NLND組，特別在病理分期≥pT2患者中更為明顯；雖然我們的統(tǒng)計分析結(jié)果支持LND可使患者生存獲益，但本研究為回顧性研究，病例數(shù)少，隨訪時間短，尚需進一步研究來驗證本結(jié)果。

Roscigno等[11]認為淋巴結(jié)清掃的數(shù)目與淋巴結(jié)陽性率呈正相關(guān)，清掃8枚以上淋巴結(jié)僅有75%的淋巴結(jié)陽性率，清掃13枚以上淋巴結(jié)，淋巴結(jié)陽性率可達90%。Zhai等[4]經(jīng)大樣本回顧性分析，認為對pT3和pT4的UTUC患者，LND切除≥4枚淋巴結(jié)時，生存獲益明顯。Kondo等[9]認為在清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥8枚時，似乎可提高患者OS，但未發(fā)現(xiàn)有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)該更加重視LND的完整性和規(guī)范化。本研究中18例患者進行了LND，其中4例淋巴結(jié)陽性(22.2%)；清掃淋巴結(jié)數(shù)200枚，平均約11枚，其中陽性22枚(11.0%)。

Winer等[12]報道，LND并未明顯增加手術(shù)時間和并發(fā)癥的風(fēng)險。Kondo等[5]比較了LND和NLND兩組的資料，結(jié)果顯示LND組術(shù)中出血較多，手術(shù)時間較長，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Rao等[13]認為，雖然LND可能導(dǎo)致淋巴漏或出血等并發(fā)癥風(fēng)險增加，但對患者的術(shù)后恢復(fù)并無明顯影響。一項納入16 619例患者(含LND 2 560例)的研究結(jié)果顯示，LND組的術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率(4.34%)高于非LND組(3.76%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。本研究中LND組術(shù)中出血量高于NLND組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；LND組手術(shù)時間長于NLND組，但差異不顯著；LND組術(shù)后住院時間稍長于NLND組。

綜上，我們認為，目前對于UTUC的臨床分期主要還是依靠CT和MRI等常規(guī)檢查，但其存在分期偏低可能；雖然LND可導(dǎo)致更多手術(shù)并發(fā)癥，但RNU同期行基于較適宜于國人的“Kondo模板”的LND，特別是對于病理分期≥pT2患者，其生存優(yōu)勢更為明顯；是否行基于LDT的LND是影響UTUC患者生存的相關(guān)危險因素。但由于本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，對照隨機性不嚴(yán)格，隨訪時間短，得到的初步結(jié)果可能有偏頗，尚需進一步開展前瞻性的隨機長期深入研究。