王 宇 趙 勇，2△ 陶紅杰 熊啟敏

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院，安徽 阜陽 236000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

心力衰竭是多種原因?qū)е碌男募∈湛s和（或）舒張功能障礙的臨床綜合征。2016年歐洲心臟病學(xué)會根據(jù)射血分數(shù)保留與否將心力衰竭分為射血分數(shù)下降型、射血分數(shù)中間型和射血分數(shù)保留型心力衰竭（HFpEF）。由于缺乏對HFpEF的病因理解，導(dǎo)致治療效果差。研究表明，心肌微循環(huán)障礙是HFpEF發(fā)生、發(fā)展和導(dǎo)致不良預(yù)后的重要因素［1］。參附注射液作為參附湯的中藥制劑，現(xiàn)代藥理表明其有效成分有人參皂苷和烏頭堿素構(gòu)成，具有增加冠脈血流量、改變血流動力學(xué)等作用［2］。本項目擬通過超聲聲學(xué)造影評價參附注射液對HFpEF的心肌微循環(huán)影響，為這一類型心力衰竭治療提供一種思路。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫(yī)診斷標準參照2016年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭指南［3］制定。中醫(yī)診斷標準按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］制定。排除標準：已知對六氟化硫或其他組分有過敏史者；伴有右向左分流的心臟病患者；重度肺高壓患者（肺動脈壓＞90 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）；未控制的系統(tǒng)高血壓患者；成人呼吸窘迫綜合征者。

1.2 臨床資料 選取205例入院診斷為心功能不全的患者，隨機分為治療組105例與對照組100例。治療組男性65例，女性40例；平均年齡（68.21±3.62）歲；收縮壓（146.32±10.23）mmHg，舒張壓（96.54±8.62）mmHg；心率（102.82±12.52）次/min；腦鈉肽（BNP）（920.51±46.73）ng/mL；平均住院時間（10.24±2.13）d。對照組男性62例，女性38例；平均年齡（66.52±4.31）歲；收縮壓（150.21±12.52）mmHg，舒張壓（92.73±7.81）mmHg；心率（102.84±12.52）次/min；BNP（925.22±48.52）ng/mL；平均住院時間（14.63±3.74）d。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用標準治療，包括限鹽、控制容量、利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻斷劑、硝酸酯類等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司，國藥準字Z51020664）50 mL，靜脈滴注，每日1次。不使用與本病治療相關(guān)的其他中藥制劑，以1周為1個療程。兩組均在入院時和治療1周時進行超聲聲學(xué)造影和相關(guān)生化指標測定。

1.4 觀察指標 1）超聲聲學(xué)造影。所有受試對象均簽署知情同意書。超聲儀器為Philip IE33，配備相應(yīng)分析軟件，使用低 MI（＜0.3）或超低 MI（＜0.2）。實時顯像模式首先常規(guī)觀察心臟各超聲切面，選擇顯像清楚區(qū)域。本項目中超聲切面多采用胸骨旁左室短軸切面，顯示室間隔和左心室。MCE設(shè)置條件為機械指數(shù)1.02，R波觸發(fā)成像，觸發(fā)間隔為10個心動周期，觸發(fā)后成像3幀，存儲時間為20 s。聲學(xué)造影劑六氟化硫微泡（聲諾維），采用持續(xù)泵入法，以1 mL/min連續(xù)輸入，之后追加10 mL生理鹽水推注。連續(xù)實時觀察室間隔和左心室前壁的造影劑增強過程，并間斷使用高機械指數(shù)超聲發(fā)射來擊破心肌中微泡，直到減弱至接近檢查前水平。自動采集造影圖像并保存觸發(fā)方式連續(xù)記錄影像。選擇實時MCE方式觀察心肌灌注情況，所有圖像磁盤內(nèi)記錄，采用相關(guān)軟件進行脫機后分析。分析指標包括：峰值強度（dB）、達峰時間（從左心室開始出現(xiàn)微泡信號至心肌內(nèi)微泡信號達峰值時間）和清除時間（從左心室開始出現(xiàn)微泡信號至心肌內(nèi)微泡信號消失時間）。2）其他指標。分別在治療前和治療1周時采用免疫比蝕法測定尿微量白蛋白；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）水平。在治療第1日、第3日、第5日、第7日采用免疫熒光法測定血漿BNP水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后超聲聲學(xué)指標情況 見表1。結(jié)果治療前兩組峰值強度、達峰時間和清除時間之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組與治療前相比，峰值強度升高，達峰時間提前，清除時間縮短，差異均具有顯著性意義（P＜0.05）。兩組比較，治療組超聲聲學(xué)指標改善更加明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后超聲聲學(xué)造影指標比較（±s）

表1 兩組治療前后超聲聲學(xué)造影指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組（n=105）對照組（n=100）時間治療前治療后治療前治療后峰值強度（dB）3.82±0.56 9.58±0.61*△3.75±0.63 6.56±0.72*達峰時間（s）21.83±2.71 15.20±1.62*△22.92±3.23 18.30±2.24*清除時間（s）40.63±10.21 30.53±8.51*△41.21±10.82 35.63±7.22*

2.2 兩組治療前后生化指標比較 見表2。結(jié)果治療前兩組尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組尿微量白蛋白減少，TNF-α和IL-1β均下降（P＜0.05）。兩組比較，治療組改善明顯優(yōu)于同期對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比較（±s）

組 別 時間 尿微量白蛋白（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-1β（ng/L）治療組（n=105）對照組（n=100）治療前治療后治療前治療后21.42±1.51 5.20±1.22*△20.61±2.70 9.82±2.31*45.23±7.32 17.62±8.31*△43.51±8.23 28.32±7.53*77.61±19.20 29.50±12.63*△79.11±20.60 40.21±10.32*

2.3 兩組治療后BNP水平比較 見表3。兩組治療第1天BNP水平無顯著性差異，治療組在治療第5天，BNP水平出現(xiàn)下降，與治療前相比具有顯著性差異（P＜0.05）。對照組在治療第7天BNP水平下降，較治療前具有顯著性差異（P＜0.05）。

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

表3 兩組治療后BNP水平比較（ng/mL，±s）

注：與本組第1日比較，*P＜0.05。

組別治療組對照組n 105 100第1日920.52±46.73 925.23±48.51第3日872.31±40.62 890.22±42.71第5日650.20±32.52*876.51±39.20第7日321.82±22.70 536.22±31.21*

3 討 論

參附注射液由人參、附子組成，具有益氣活血、回陽救逆功效，含有多種活性物質(zhì)，主要包括烏頭堿原及人參皂苷，通過興奮β受體和增加前列環(huán)素釋放，增加心肌收縮力，并擴張冠狀動脈，并較為成熟地應(yīng)用于心血管疾病的治療。HFpEF具有較高的發(fā)病率和死亡率，冠狀動脈微循環(huán)障礙被認為是其發(fā)展的潛在因素。微循環(huán)指的是直徑小于150 μm的動脈、毛細血管和靜脈［5］，其功能障礙會形成灌注損傷的斑片狀區(qū)域。超聲聲學(xué)造影利用微泡在血管內(nèi)的分布來顯示微血管灌注狀況的技術(shù)，它可以直接和直觀地評估微血管灌注，作為一種較為簡便且安全的檢查被應(yīng)用于多種心臟疾病的診斷方面。本項目中選用3項指標來進行。峰值強度代表灌注高峰時，心內(nèi)膜下局部心肌內(nèi)微泡的含量，反映瞬時心肌的局部血流容積。峰值強度與達峰時間和清除時間結(jié)合，代表了心肌組織微循環(huán)狀態(tài)。這3項指標尚無統(tǒng)一的標準，既往報道中多為試驗前后的自身對照。趙超群介紹在靜息狀態(tài)下，高MI破壞微泡后，心肌內(nèi)造影劑在5 s內(nèi)達到再填充［6］。呂楠等報道中以374名健康志愿者作為正常對照組，其心肌聲學(xué)造影平均峰值強度為（7.46±1.96）dB［7］。本研究中，在初始治療時，兩組之間的各項超聲聲學(xué)指標之間并無顯著性差異，而治療組在參附注射液治療后，其峰值強度高于對照組，達峰時間和清除時間均短于對照組。這種現(xiàn)象顯示治療組中，接受參附治療后，聲學(xué)造影微泡可以較快地進入心肌細胞和被清除，說明心肌微循環(huán)較對照組得到更進一步的改善。

除了超聲聲學(xué)指標外，本研究還選擇了尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β作為觀察指標。尿微量白蛋白能夠反映全身炎癥反應(yīng)過程和冠脈狹窄程度，有多項研究證明尿微量白蛋白與心肌灌注相關(guān)聯(lián)［8］。TNF-a作為重要的炎癥促進因子，參與包括心力衰竭在內(nèi)的多種心血管疾病的病理生理過程。而IL-1β與TNF-a有較多類似的生物學(xué)特性，介導(dǎo)機體炎癥、免疫反應(yīng)，并進一步促進細胞和組織損傷［9］。在尸檢結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)標本中微血管密度與左室纖維化相關(guān)聯(lián)［10］。本研究中觀察到，在治療1周后，治療組的尿微量白蛋白、TNF-a和IL-1β水平顯著低于對照組，說明參附注射液通過更好地抑制心肌細胞炎癥因子的產(chǎn)生，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)而改善心臟功能，此現(xiàn)象相對應(yīng)的是治療組患者的住院時間較對照組顯著縮短，BNP能夠在更短的時間內(nèi)呈顯著性下降。

綜上所述，參附注射液能夠改善HFpEF患者的心肌微循環(huán)狀態(tài)，并抑制細胞因子水平而促進心功能的恢復(fù)。