廖坤瑩，周伶，林玲云，李錦英，余鋒，洪永敦

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

心力衰竭（heart failure）簡稱心衰，是指由于各種原因引起的心臟內膜結構、功能的異常改變，使得心臟的收縮、舒張等功能出現障礙，從而誘發(fā)并引起的一組復雜的臨床綜合癥[1]，其主要特點為疲乏、呼吸困難及液體潴留。隨著人口老齡化和現代治療手段的創(chuàng)新（延長了心臟患者的壽命），心衰患病率持續(xù)升高。統(tǒng)計數據顯示，目前我國患有慢性心衰的患者約有450萬例，隨著年齡的增長發(fā)病率也不斷提高[2]。盡管心衰的治療方法和手段已經得到了改善，但其發(fā)病率、再住院率和死亡率仍然比較高。心衰的治療目前主要以藥物治療[3]為主。中醫(yī)藥可通過多種機制有效干預心肌細胞凋亡[4]，中醫(yī)藥治療心衰已經成為一種新趨勢、新思路。

心衰可歸屬中醫(yī)學的“心痹”“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“積聚”等范疇。現代中醫(yī)學者普遍認為，心衰的發(fā)病主要因心氣、心陽過于虧虛，血脈運行瘀滯，最終導致水飲內停[5]。已有臨床數據挖掘類研究總結了中醫(yī)藥治療慢性心衰的整體用藥規(guī)律[6-7]，但對陽虛水泛證心衰的具體用藥選擇的研究則較少，而精準選擇療效較高的益氣、活血、利水類中藥對陽虛水泛證心衰的治療至關重要。本研究通過收集中醫(yī)藥治療心衰陽虛水泛證的文獻并提取相關信息，對該病該證的用藥規(guī)律進行分析，以期為其臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料的來源與篩選 以“心力衰竭”“心衰”“陽虛水泛”為關鍵詞，系統(tǒng)檢索中國知網、萬方、維普三大數據庫中有關中醫(yī)藥治療心力衰竭陽虛水泛證的全部臨床研究文獻，檢索日期為2000年10月至2021年10月。

納入的文獻符合以下標準：①文獻患者均符合心衰陽虛水泛證診斷。其中心衰的診斷符合2018年版《中國心力衰竭診斷和治療指南》[8]的相關診斷標準。心衰陽虛水泛證的中醫(yī)診斷依據如下：主癥為胸悶（疼痛）、氣喘或不得臥、心悸、畏寒肢冷、面肢浮腫，次癥為咳嗽咳痰、煩躁不安、腹脹、尿少、精神疲乏。舌苔：舌暗淡或暗紅，苔白潤或白厚膩。脈象：脈沉細、沉滑或結代。具備了主癥2項、主癥1項加次癥1項，或主癥1項加典型舌脈，即可確診。②納入的文獻類型為臨床隨機對照試驗。③干預措施為口服中藥（包括有明確組成的湯劑或顆粒劑）。④同一研究團隊的文獻僅納入首次發(fā)表的文獻，不同研究團隊采用同一處方者，分別納入。⑤結局指標的療效具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

排除以下文獻：①文獻患者的疾病診斷不明確或患者合并其他疾病；②干預措施無具體中藥組成或方藥組成不全的文獻；③非口服中藥治療，或合并其他用藥與療法；④實驗研究、綜述、個案報道、經驗總結、科普文獻等。以上4項中只要符合一項即予排除。

1.2 方藥數據規(guī)范及錄入 根據《中藥大辭典》[9]及全國高等中醫(yī)藥院?！笆晃濉卑l(fā)展規(guī)劃教材《中藥學》[10]對錄入中藥的名稱、分類、性味歸經進行規(guī)范化處理，如將“山萸肉”錄入為“山茱萸”，“飛滑石”錄入為“滑石”，“仙靈脾”錄入為“淫羊藿”。將規(guī)范化后的處方錄入Excel表格，由雙人負責數據的審核，確保數據的準確性。

1.3 數據分析方法 采用Excel 2016統(tǒng)計用藥頻次和類別，采用IBM SPSS Modeler 14.1軟件對高頻藥物的關聯規(guī)則進行分析，采用IBM SPSS Statistics 22.0對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結果

根據納入與排除標準，最終得到有關心衰陽虛水泛證中藥治療的文獻132篇，納入處方123首，中藥91味。

2.1 高頻藥物頻次分析 123首中藥處方包含的91味藥物中，出現頻次≥8次的高頻藥物共有28味，高頻藥物的用藥總頻次為993次；用藥頻次居前10位的藥物為附子、茯苓、白術、葶藶子、黃芪、白芍、桂枝、澤瀉、丹參、生姜。高頻藥物的使用頻次及頻率（頻次/993×100%）見表1。

表1 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的高頻藥物分布Table 1 The distribution of the high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.2 藥物功效分類分析 所涉及的91味藥物按功效可分為16類，各類藥的出現頻次及頻率（頻次/1 162×100%）見表2。由表2可知，補虛藥在臨床中的累積使用頻率最高，占32.10%；出現頻次居前5位的藥物類別依次為補虛藥、利水滲濕藥、溫里藥、解表藥、活血化瘀藥，累積頻率達83.05%。補虛藥累計出現頻數373次，其中以補氣藥（279次）的出現頻率最高，高達74.80%，其次分別為補血藥（69次，占比18.50%）、補陰藥（16次，占比4.29%）、補陽藥（10次，占比2.68%）。利水滲濕藥分類中，使用頻數所占比例較大的為利水消腫藥（209次，比90.09%），其次為利尿通淋藥（23次，占比9.91%）。

表2 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的藥物功效分類Table 2 Therapeutic action categories of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.3 高頻藥物的性味、歸經分析 以《中華人民共和國藥典》[11]中的藥性類別為參考，前28味的高頻中藥藥性的出現頻次及頻率（頻次/993×100%）分布見表3。由表3可知，臨床大多數藥物偏溫（31.22%）、平（24.07%）、微寒（15.31%）三性，累計占四氣總頻次的70.6%。高頻藥物的藥味主要為甘（43.64%）、辛（22.17%）、苦（18.62%）。高頻藥物的歸經以歸脾經（25.88%）、心經（18.20%）、肺經（16.15%）為主，其次為歸腎經（14.36%）、胃經（9.89%）、肝經（8.06%），結果見圖1。

圖1 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的藥物歸經分布Figure 1 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

表3 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的藥物藥性分布Table 3 Distribution of the nature of the herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

2.4 高頻藥物的關聯規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 14.1統(tǒng)計分析軟件對高頻藥物的關聯性組合規(guī)則進行分析，并采用Apriori模型建模進一步地挖掘高頻藥物之間的相互配伍關系。設置支持度為30%，置信度為90%，最大前項數為5，提升度≥1，挖掘得到核心藥物的組合72個，見表4。高頻藥物（使用頻次≥8次）關聯規(guī)則的網絡化展示見圖2。

圖2 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的高頻藥物的關聯規(guī)則網絡化展示Figure 2 Network diagram for the association rulels of high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

表4 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的高頻藥物關聯規(guī)則分析Table 4 Association rule analysis for the high-frequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

（續(xù)表4）

2.5 高頻藥物的系統(tǒng)聚類分析 采用IBM SPSS Statistics 22.0中的Ochiai算法，對常用的28味中藥進行聚類分析，得到冰柱圖（圖3）和樹狀圖（圖4）。系統(tǒng)聚類分析結果可將藥物分為6類：聚類1為茯苓、白術、白芍、生姜、附子；聚類2為澤瀉、豬苓、桂枝、當歸；聚類3為黨參、益母草；聚類4為丹參、麥冬、葶藶子、黃芪、人參、川芎、紅花、大腹皮、車前子、桑白皮；聚類5為干姜、甘草、澤蘭；聚類6為大棗、三七、炙甘草、防己。

圖3 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的高頻藥物的聚類冰柱圖Figure 3 Cluster analysis icicle plots for the highfrequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

圖4 中藥治療心衰陽虛水泛證文獻的高頻藥物的聚類樹狀圖Figure 4 Cluster analysis dendrograms for the highfrequency herbs in the literatures about Chinese medicine for the treatment of heart failure with the syndrome of fluid retention due to yang deficiency

3 討論

本研究對近20年中藥治療心衰陽虛水泛文獻中的用藥規(guī)律進行挖掘分析，現將其結果分析如下：

3.1 藥物頻次分析 對單味藥的使用頻次分析結果顯示，使用頻次≥20次的藥物基本為慢性心力衰竭中西醫(yī)專家共識中的建議用藥。對陽虛水泛型心衰臨床治療用藥功效分類的統(tǒng)計結果顯示補虛藥、利水滲濕藥、溫里藥的使用頻率較高，其次為解表藥、活血化瘀藥。

高頻藥物中的補虛藥主要有白術、黃芪、白芍、人參、黨參等。人參為補氣要藥，可心脾共補，緩解心衰本虛之證。黃芪補氣固表，兼可利尿。白術可補脾益胃，燥濕理氣并利水。利水藥主要有茯苓、葶藶子、澤瀉、豬苓、車前子。茯苓利水滲濕，健脾寧心；葶藶子瀉肺行水，祛痰平喘；澤瀉、豬苓可利水滲濕；車前子可利尿滲濕兼健脾。溫里藥的附子善補火助陽，可上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽；生姜辛散溫通；桂枝辛甘溫煦，通陽行氣扶衛(wèi)?；钛鏊幍⒖苫钛ㄐ慕j且不傷正，是治療心血瘀阻的上品，功同四物。

現代藥理學及臨床研究表明，人參皂苷Rb1能有效改善線粒體的能量代謝和新陳代謝，且可抵抗心肌組織纖維化，抵制主動脈收縮，進而有效改善心肌肥厚[12-13]；黃芪總皂苷可調節(jié)線粒體膜電位，抑制慢性心力衰竭中的心肌細胞凋亡，延緩慢性心力衰竭的進程[14]；黨參的有效活性成分可控制心率，抑制心肌缺血再灌注損傷后神經細胞的壞死及凋亡過程，改善心肌能量代謝[15]；雙白術內酚能有效抑制心房收縮力及正性肌力，減慢心率[16]；茯苓酸能抑制脂多糖誘導的心肌細胞凋亡，且茯苓多糖具有利尿及心肌保護的作用[17]；附子增強心臟收縮力的作用顯著，附子多糖可有效抑制心肌細胞的慢性凋亡，延緩慢性心力衰竭的發(fā)展進程[18]；丹參酮ⅡA為丹參的有效活性成分，可有效抑制急性心衰后的心肌細胞纖維樣硬化并具有抑制心肌細胞凋亡和心肌壞死的功能[19-20]；葶藶子及其有效成分具有利尿、正性肌力、抑制心室重構、保護心肌細胞等多種作用[21]。黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、桂枝等為芪藶強心膠囊的重要組成成分，張孟孟等[22]系統(tǒng)評價芪藶強心膠囊在治療心力衰竭中的作用，認為芪藶強心膠囊可有效改善心衰的各項指標。

對使用頻次≥8次的28味中藥進行了系統(tǒng)性的聚類研究分析，結果表明，聚類1主要包括茯苓、白術、白芍、生姜、附子，此為真武湯組成。經典的中醫(yī)方劑真武湯源自《傷寒論》，為溫陽利濕行水的重要代表。心衰多以陽氣虧虛為本，痰飲、瘀血為標。附子溫補心腎陽氣，與中藥茯苓、白術等聯合配伍后可以溫運水濕、化氣行水；生姜辛溫，走而不守，溫肺散水，既可助附子溫陽祛寒，又可伍茯苓、白術溫散水濕；白芍性微寒，緩和生姜、附子之辛燥、辛散，使其剛柔相濟，利水而不傷陰。聚類2的藥物組成為澤瀉、豬苓、桂枝、當歸，此為五苓散加減。五苓散可利水滲濕、溫陽化氣，合用當歸補血活血。聚類3的組成為黨參、益母草，可益氣利水。聚類4的組成為丹參、麥冬、葶藶子、黃芪、人參、川芎、紅花、大腹皮、車前子、桑白皮，諸藥合用活血利水兼養(yǎng)氣陰。聚類5的組成分別為干姜、甘草、澤蘭。脾胃與心衰發(fā)病關系密切，脾胃各功能喪失，運化失司，水濕不化，聚生痰飲，阻礙了氣機的升降，水濕不行，脈道瘀滯，痰瘀互結，發(fā)為心衰。甘草與干姜合用溫補脾肺、益氣助陽，且澤蘭活血祛瘀、利水消腫。聚類6的的組成為大棗、三七、炙甘草、防己，可益氣利水兼化瘀。根據以上聚類分析結果，可得出真武湯、五苓散及葶藶大棗瀉肺湯3個基礎方及4個新組合。以上基礎方及新組合均體現了中醫(yī)藥治療心衰的優(yōu)越性，為臨床新藥研究提供了新思路。

3.2 高頻藥物的關聯規(guī)則及聚類分析 對使用頻次≥8次的28味高頻中藥的關聯規(guī)則分析結果顯示，以附子及白術為中心，強關聯藥物為茯苓、生姜、白芍；臨床常用關聯性較強的藥物分別為溫里藥、補氣健脾藥、利水滲濕藥、發(fā)散風寒藥、補血活血藥。具發(fā)散風寒功效的中藥桂枝、生姜，味辛溫，溫中通陽，可增強溫陽藥的功效。中醫(yī)學認為，心衰的主要病機為氣陽兩虛、血脈瘀滯、水飲內停。以上中藥組合的使用，提示益氣溫陽、活血利水為治療慢性心衰的主要方法，這與心衰病機基本相符，也與既往醫(yī)家提倡的心衰治療大法一致。

《慢性心力衰竭中西醫(yī)結合診療專家共識》[23]指出，慢性心衰為本虛標實之證，臨床可分為代償期與非代償期。代償階段的慢性穩(wěn)定期本虛明顯，以益氣、養(yǎng)陰或溫陽之法固本調養(yǎng)，兼以活血化瘀、化痰利水；失代償期多為標實邪盛，既要積極固護氣陰以治本，也要加強活血、利水、化痰、解表、清熱以治標。陽虛水泛證心衰通常選用真武湯、防己黃芪湯類方，而失代償期多選葶藶大棗瀉肺湯。氣虛、血瘀、水停在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中構成不良循環(huán)，此為中醫(yī)心衰病機的“金三角”[24]；益氣、活血、利水為心衰的治療大法。

綜上，本數據挖掘得到的聚類組合與共識中推薦的心衰治療大法的方藥相符，同時也拓展了針對兼證的新藥組合。如聚類3的黨參、益母草，二藥寓通于補，既可用于氣血虛而水停之證，又可兼清熱。聚類4的丹參、麥冬、葶藶子、黃芪、人參、川芎、紅花、大腹皮、車前子、桑白皮，主要由補氣藥、活血藥及化痰藥組成，既可固護氣陰，又兼以活血利水化痰。聚類5的干姜、甘草、澤蘭，此為甘草干姜湯?！督饏T要略》言：“肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遺尿，小便數，所以然者，以上虛不能制下故也。此為肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜湯以溫之?！迸R床上可采用甘草干姜湯用于溫陽強心而逐水瘀。聚類6（大棗、三七、炙甘草、防己）可視為防己黃芪湯的化裁方，具有益氣活血化瘀兼祛風除濕的功效。聚類分析得到的6類藥物組合對慢性心衰臨床均有參考意義，其中的益母草、丹參、防己、三七等單藥具有強心、利尿、擴血管及抑制心室重構的現代藥理作用，在慢性心衰的某些階段或環(huán)節(jié)的防治過程中可隨證加減，配伍使用。