林志壕，陳昫，熊文生

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科，廣東廣州 510405）

功能性腹瀉（functional diarrhea，F(xiàn)D）是以反復(fù)出現(xiàn)排松散便或者水樣便，且無腹部不適、無器質(zhì)性病變的功能性腸病。我國(guó)功能性腹瀉發(fā)病人數(shù)每年持續(xù)增多[1]，就診率逐年上升，具有不分年齡段發(fā)病、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、病情易反復(fù)、大多伴有焦慮、抑郁傾向等特點(diǎn)[2]。西醫(yī)治療主要以止瀉劑、益生菌為主，但療效欠佳，難以根治。因此，為發(fā)揮中醫(yī)中藥在緩解腹瀉癥狀和焦慮抑郁狀態(tài)等方面的優(yōu)勢(shì)，本課題組熊文生教授以疏肝解郁安神、燥濕健脾止瀉為治法，自擬珍素痛瀉要方治療肝郁脾虛型功能性腹瀉，臨床療效確切?；诖耍狙芯坎捎秒S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察珍素痛瀉要方對(duì)比雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是否能更好地改善肝郁脾虛型功能性腹瀉患者腹瀉癥狀，調(diào)暢患者精神心理狀態(tài)和提高患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2021年6月至2022年3月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及病房收治的明確診斷為肝郁脾虛型功能性腹瀉的患者，共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各30例。本研究已通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，并結(jié)合臨床實(shí)際制定功能性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①至少有75%的排便為不伴腹部隱痛的稀水樣、松軟樣、糊狀糞便；②癥狀反復(fù)出現(xiàn)≥6個(gè)月，近3個(gè)月癥狀加重；③近1年結(jié)腸鏡報(bào)告均未見器質(zhì)性病變。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《消化系統(tǒng)常見病功能性腹瀉中醫(yī)診療指南（2020）》[5]，并結(jié)合臨床實(shí)際制定泄瀉肝郁脾虛型的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：①泄瀉；②急躁易怒后泄瀉加重。次癥：①口干口苦；②胸脅脹悶；③胃納差；④神疲。患者須同時(shí)滿足主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)及以上，參照中醫(yī)舌脈情況即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述功能性腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肝郁脾虛型；③已排除器質(zhì)性疾?。虎苣挲g為18～65歲；⑤至少兩周內(nèi)未服用過其他直接或間接影響本研究結(jié)果的藥物；⑥自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述功能性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②由內(nèi)分泌疾病、藥物、胰腺炎、癌癥等原因引起的腹瀉患者；③存在心、肝、腎等嚴(yán)重病變或消化道手術(shù)史的患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤對(duì)本試驗(yàn)所用藥物有不良反應(yīng)的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 干預(yù)措施

1.5.1 對(duì)照組 給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療。用法：雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（培菲康，上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032），口服，每次4粒，每日2次，于飯后半小時(shí)服用。療程為4周。

1.5.2 試驗(yàn)組 給予珍素痛瀉要方加減治療。方藥組成：珍珠母30 g，素馨花6 g，防風(fēng)10 g，炒白術(shù)10 g，草豆蔻10 g，白芍30 g，陳皮5 g，山藥30 g，草果10 g，甘草6 g。上述中藥飲片均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診中藥房提供。煎服方法：用水800 mL，煎取300 mL，分兩次口服，每次150 mL，分別于早晚飯后半小時(shí)各服用1次。療程為4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定中醫(yī)證候分級(jí)量化積分表，對(duì)2組患者治療前和治療4周后進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。主要癥狀包括腹瀉頻率、大便性狀、焦慮煩躁；次要癥狀包括口干口苦、胸脅脹悶、胃納差、神疲。按癥狀的嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度4級(jí)，主要癥狀分別計(jì)為0、3、6、9分，次要癥狀分別計(jì)為0、2、4、6分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 生活質(zhì)量評(píng)估 采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)估患者的生活質(zhì)量。該量表包括日常工作、疼痛反應(yīng)、精力、社交活動(dòng)、健康自評(píng)、情感職能、生理活動(dòng)、精神健康等8個(gè)維度的評(píng)分，分值越高，表示生活質(zhì)量越好。觀察2組患者治療前后SF-36量表各項(xiàng)評(píng)分的變化情況。

1.6.3 精神心理狀態(tài)評(píng)估 采用醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HAD）評(píng)估患者的精神心理狀態(tài)。該量表由14個(gè)條目組成，其中7個(gè)條目評(píng)定抑郁，7個(gè)條目評(píng)定焦慮；其中，有6個(gè)反向提問條目，5個(gè)在抑郁分量表，1個(gè)在焦慮分量表。分值越高，表示焦慮抑郁越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后HAD評(píng)分的變化情況。

1.6.4 安全性評(píng)價(jià) 觀察2組患者治療過程中不良事件發(fā)生情況，以及患者的生命體征、肝腎功能及血、尿、大便常規(guī)等安全性指標(biāo)的變化情況。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中有關(guān)泄瀉的中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)：療效指數(shù)=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%。總有效率=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布和方差齊性要求者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布者用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-WitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 表1結(jié)果顯示：2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

表1 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [（±s）或M（P25，P75）]

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)/例30 30性別/[例（%）]男性16（53.33）11（36.67）女性14（46.67）19（63.33）年齡/歲39.30±10.83 42.07±10.38病程/個(gè)月17.00（1.00，24.00）15.50（12.00，24.00）

2.2 2組患者治療前后SF-36量表評(píng)分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者SF-36量表的日常工作、疼痛反應(yīng)、精力、社交活動(dòng)、健康自評(píng)、情感職能、生理活動(dòng)、精神健康等各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者SF-36量表的日常工作、精力、健康自評(píng)、情感職能、精神健康評(píng)分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗(yàn)組在改善日常工作、精力、健康自評(píng)、情感職能、精神健康評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而2組患者治療前后的疼痛反應(yīng)、社交活動(dòng)、生理活動(dòng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)分比較Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

表2 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)分比較Table 2 Comparison of SF-36 scores between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment [（±s）或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

SF-36評(píng)分日常工作疼痛反應(yīng)精力社交活動(dòng)健康自評(píng)情感職能生理活動(dòng)精神健康對(duì)照組（30例）治療前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）57.50（45.00，65.00）75.00（62.50，100.0）55.00（40.00，65.00）16.65（0.00，33.30）84.00±10.94 39.20±9.42治療后25.00（25.00，50.00）①100.00（100.00，100.00）75.00（60.00，85.00）①81.25（62.50，100.0）72.50（65.00，90.00）①33.30（33.30，66.70）①84.67±10.98 52.40±14.22①試驗(yàn)組（30例）治療前25.00（0.00，50.00）100.00（100.00，100.00）60.00（55.00，65.00）75.00（62.50，87.50）62.50（45.00，65.00）0.00（0.00，33.30）85.33±8.09 38.01±8.18治療后25.00（25.00，75.00）①②100.00（100.00，100.00）82.50（75.00，90.00）①②87.50（75.00，100.0）85.00（80.00，90.00）①②66.70（33.30，66.70）①②85.68±7.74 61.40±16.88①②

2.3 2組患者治療前后HAD評(píng)分比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的HAD評(píng)分均較治療前明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），且試驗(yàn)組在改善患者的HAD評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HAD）評(píng)分比較Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

表3 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HAD）評(píng)分比較Table 3 Comparison of HospitalAnxiety and Depression（HAD）scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)/例30 30治療前25.27±5.59 26.17±5.56治療后23.53±6.55①19.50±6.71②③

2.4 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候積分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組治療后和治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

表4 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with functionaldiarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)/例30 30治療前29.20±6.78 30.87±2.86治療后20.17±11.17①11.70±8.01①②差值9.03±10.75 19.07±9.61②

2.5 2組患者中醫(yī)證候療效比較 表5結(jié)果顯示：治療4周后，試驗(yàn)組的總有效率為83.33%（25/30），對(duì)照組為56.67%（17/30），組間比較（χ2檢驗(yàn)），試驗(yàn)組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組肝郁脾虛型功能性腹瀉患者中醫(yī)證候療效比較Table 5 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with functional diarrhea of liver depression and spleen deficiency syndrome type [例（%）]

2.6 安全性評(píng)價(jià) 治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，并且患者的生命體征、肝腎功能和血、尿、大便常規(guī)等安全性指標(biāo)均無明顯異常變化。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于功能性腹瀉的發(fā)病原因和發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，認(rèn)為主要涉及腦腸軸功能互動(dòng)異常、腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道高敏性、胃腸道動(dòng)力紊亂以及不良飲食習(xí)慣等多種因素[7]。目前治療功能性腹瀉的主流藥物為益生菌制劑，包括雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、復(fù)方嗜酸乳桿菌片等。由于功能性腹瀉患者反復(fù)、多次地出現(xiàn)腹瀉癥狀，故較容易出現(xiàn)腸道有益菌群減少，而致病菌群的大量復(fù)制、繁殖，從而引起腸道內(nèi)毒素的持續(xù)增加，進(jìn)而導(dǎo)致腸道通透性的增加而加重腹瀉，最終形成惡性循環(huán)[8]。有相關(guān)學(xué)者[9]在研究微生態(tài)制劑對(duì)功能性腹瀉的Meta分析中，得出微生態(tài)制劑能夠明顯提高功能性腹瀉患者臨床治愈率的結(jié)論?；诖?，本研究選用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊作為對(duì)照藥。

功能性腹瀉在中醫(yī)學(xué)中當(dāng)屬于“泄瀉”范疇，其病位主要涉及肝、脾、腎三臟。有學(xué)者總結(jié)了多位國(guó)醫(yī)大師治療慢性泄瀉的臨床經(jīng)驗(yàn)，得出慢性泄瀉的基本病機(jī)主要是肝郁脾虛[10]。古代醫(yī)家葉天士云：“肝病必犯土，是侮其所勝也，克脾則腹脹，便或溏或不爽”[11]，認(rèn)為肝郁脾虛是泄瀉發(fā)病的主要因素；同時(shí)，由于當(dāng)前社會(huì)生活節(jié)奏快，學(xué)習(xí)、工作壓力大，人們普遍存在急躁焦慮情緒，所謂“郁怒甚則傷肝脾”，故患者大多表現(xiàn)為肝郁脾虛型，可見肝郁脾虛是疾病遷延難愈的重要因素。另一方面，中醫(yī)理論認(rèn)為，脾氣運(yùn)化與肝氣疏泄相輔相成，反復(fù)發(fā)作的泄瀉可以誘發(fā)或加重焦慮情緒，而情緒失常反過來也可以誘發(fā)或加重泄瀉癥狀，繼而形成了“脾虛-肝郁-乘脾-脾虛”的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致疾病纏綿難愈?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“土得木而達(dá)”，表明肝木疏泄調(diào)暢，脾土氣機(jī)升降復(fù)常則泄瀉自止，因此，治療肝郁脾虛型功能性腹瀉應(yīng)當(dāng)以疏肝理氣、健運(yùn)脾胃為原則。

珍素痛瀉要方是在痛瀉要方（白術(shù)、白芍、陳皮、防風(fēng)）基礎(chǔ)上加用珍珠母、素馨花、草豆蔻、草果、山藥、甘草等6味藥組方而成，加強(qiáng)了原方疏肝安神、燥濕健脾的功能。方中以珍珠母、素馨花、白芍為君藥。珍珠母性涼、味咸，入肝經(jīng)、心經(jīng)，起清肝火、潛肝陽、安神魄、斂大便之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，珍珠母有鎮(zhèn)靜、催眠、抗抑郁、修復(fù)胃黏膜等作用[12]；珍珠母蛋白可通過有效阻斷體內(nèi)多巴胺、去甲腎上腺素的合成，最終達(dá)到一定的抗抑郁作用[13]，并且其水解物可以一定程度地抑制腸道收縮[14]。素馨花性平、味苦，善疏肝養(yǎng)心，行氣止痛止痢，《嶺南采藥錄》言其能“解心氣郁痛，止下痢腹痛”[15]。劉友章教授認(rèn)為，素馨花性平味苦而無梔子之苦寒，久服無耗氣傷陽之弊[16]。白芍性微寒、味酸，入肝、脾經(jīng)，起養(yǎng)肝血斂肝陰、柔肝止痛之效。因肝藏血、主疏泄，體陰而用陽，在疏肝的同時(shí)配以柔肝、斂肝之品，以養(yǎng)肝陰而為肝所用，故三者相配，以達(dá)疏肝氣、柔肝血、斂肝陰、清肝火之效，契合肝臟生理特性。

臣藥為白術(shù)、山藥。清代黃元御認(rèn)為，白術(shù)最能補(bǔ)益脾氣，升脾氣而運(yùn)化水谷，能止瀉痢，具有健脾益氣、燥濕利尿止瀉功效，有利小便以實(shí)大便之妙意，炒用可增強(qiáng)健脾祛濕止瀉之力。現(xiàn)代藥理研究[17]發(fā)現(xiàn)，白術(shù)多糖有促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)、恢復(fù)正常腸道菌群分布、調(diào)節(jié)胃腸道功能平衡、抗抑郁、抗炎等作用。山藥具有補(bǔ)脾止瀉、補(bǔ)腎澀精之效。山藥提取物可以延長(zhǎng)小鼠胃排空時(shí)間，以及抑制腸道蠕動(dòng)功能[18]，具有調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、止瀉、增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用[19]，二者合用，可加強(qiáng)健脾益氣、祛濕止泄之功效。

佐藥為防風(fēng)、陳皮、草豆蔻、草果。清代汪昂在《醫(yī)方集解》寫道：“防風(fēng)辛能散肝，香能舒脾，風(fēng)能勝濕，為理脾引經(jīng)要藥”[20]?？梢姺里L(fēng)有疏散肝氣、升脾陽、降濕濁、祛濕止泄之效。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)-防風(fēng)藥對(duì)有協(xié)同保護(hù)腸黏膜屏障的作用[21]。陳皮具有理氣健脾燥濕的功效，二者合用以加強(qiáng)疏肝健脾、燥濕止瀉之力。少佐草豆蔻、草果，二者均性溫、味辛，具有燥濕行氣、止瀉痢作用。濕性重濁，須予溫藥和之，而且溫燥之性可佐制珍珠母、白芍等藥的寒涼之性，寒溫并用，加強(qiáng)全方燥濕止瀉之力。甘草作為使藥，味甘、性平，可補(bǔ)脾氣，調(diào)和藥性。全方謹(jǐn)守肝郁脾虛的病機(jī)，寒溫并用，以肝脾為中心，兼從心而治，共奏疏肝解郁安神、燥濕健脾止瀉之功效，使脾復(fù)健運(yùn)，肝郁得疏，水濕得化，泄瀉得止。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，試驗(yàn)組的總有效率為83.33%（25/30），對(duì)照組為56.67%（17/30），組間比較，試驗(yàn)組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候積分、醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HAD）評(píng)分以及生活質(zhì)量健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）的日常工作、精力、健康自評(píng)、情感職能、精神健康評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。表明對(duì)比雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，珍素痛瀉要方治療肝郁脾虛型功能性腹瀉的臨床療效更加顯著，能夠更有效地改善患者腹瀉癥狀，緩解焦慮抑郁狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。但由于本研究樣本量較少、觀察時(shí)間較短，且僅為單中心研究，研究結(jié)果可能存在偏倚，故確切的結(jié)論有待開展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。