王玉春，郝旭仲，張積友，江芳超，周曉虹，王越

[1.青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院）重癥醫(yī)學科，山東青島 266000；2.山東青島中西醫(yī)結合醫(yī)院肺病科，山東青島 266000；3.青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院）心理科，山東青島 266000]

衰弱是慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的常見合并癥[1]。田剛等[2]調(diào)查了蘭州軍區(qū)總醫(yī)院378例COPD患者，發(fā)現(xiàn)合并衰弱的患病率為44.7%。一項系統(tǒng)綜述結果顯示，COPD合并衰弱的患病率為19%，合并衰弱前期的患病率為56%[3]，可見衰弱與COPD常同時存在。研究顯示，在老年群體中，衰弱與死亡率增加密切相關[4]，衰弱還可影響COPD患者的預后和生活質(zhì)量[5]，因此應引起臨床的高度重視。目前，關于衰弱的研究逐漸增多，但對于老年COPD合并衰弱患者的臨床特征則少有關注，且尚未見中醫(yī)體質(zhì)類型與衰弱關系的研究。針對上述問題，本研究評估了COPD患者衰弱狀態(tài)，結合患者的一般情況、心理狀態(tài)、睡眠狀況、實驗室檢查及中醫(yī)體質(zhì)類型，研究分析了老年COPD患者合并衰弱的分布情況及其影響因素，可為早期防治、降低衰弱發(fā)生風險提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2017年1月至2019年12月于青島市中醫(yī)醫(yī)院和山東青島中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診的老年COPD穩(wěn)定期患者共3 479例。其中，青島市中醫(yī)醫(yī)院2 184例，山東青島中西醫(yī)結合醫(yī)院1 295例；男性2 914例（83.76%），女性565例（16.24%）；年齡65～89歲，平均年齡（73.79±5.31）歲。其中1 009例（29.00%）患者合并衰弱，作為衰弱組，其余2 470例患者未合并衰弱，作為無衰弱組。本研究方案由青島市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議批準，批準號：2016HC06LQ103。

1.2 診斷和分級標準

1.2.1 COPD診斷和分級標準 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[6]中有關COPD的診斷標準和肺功能分級標準。

1.2.2 中醫(yī)體質(zhì)分類與判定標準 采用《老年版中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》量表進行體質(zhì)判定[7]。該量表共37個條目，每條目按5級評分；包括平和質(zhì)5個條目，其余氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)均為4個條目。計分方法：平和質(zhì)有4個反向計分，其余均為正向計分，各亞量表條目得分直接相加即為各亞量表得分。體質(zhì)判定標準：平和體質(zhì)亞量表得分≥17分且其他亞量表得分≤10分歸為平和質(zhì)；偏頗體質(zhì)亞量表得分≥9分為該偏頗體質(zhì)，若兩個或以上亞量表得分相同，則由2名副主任及以上中醫(yī)師進行再次判定，如意見仍不統(tǒng)一，則由主任中醫(yī)師進行最終體質(zhì)判定，無多種偏頗體質(zhì)。

1.2.3 衰弱評估方法及診斷標準 采用FRAIL量表評估患者衰弱情況，該量表包括疲乏、抗阻力活動、有氧活動、疾病情況和體質(zhì)量下降情況5個指標，可通過主觀評估和客觀測量獲得。所有指標陽性結果計1分，陰性結果計0分，總分為0～5分，分值越高表明衰弱程度越重。其中，0分為無衰弱，1～2分為衰弱前期，≥3分為衰弱。本研究中FRAIL得分≥3分為衰弱組，＜3分為無衰弱組。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 ①年齡65～89歲；②符合COPD診斷，肺功能分級為中度或重度，且至少入組前1個月呼吸道癥狀穩(wěn)定；③無腫瘤疾病，無精神類疾病，無酗酒史；④基本溝通無障礙，能完成調(diào)查問卷并配合身體檢查；⑤知情同意，自愿接受相關量表評定及實驗室檢查，并且已簽署了知情同意書的患者。

1.3.2 排除標準 ①合并嚴重的肝臟、腎臟疾病的患者；②近6個月發(fā)生影響生活、活動的腦卒中患者；③合并嚴重感染、嚴重外傷或近6個月行手術治療的患者；④無法完成量表填寫或量表資料填寫不完整的患者；⑤預期生存期＜6個月的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 樣本量估算 根據(jù)橫斷面調(diào)查樣本量計算公式估算樣本量：。本研究前期預調(diào)查結果，老年COPD穩(wěn)定期合并衰弱患病率為20.05%，α=0.05，δ=0.01。考慮資料填寫不全、錯誤等因素，增加樣本量10%。

1.4.2 質(zhì)量控制 制定研究者手冊及臨床試驗標準操作規(guī)程，調(diào)查開始前由主任醫(yī)師對所有參與人員進行統(tǒng)一培訓，就培訓內(nèi)容進行閉卷考試；預調(diào)查時對資料收集的真實性、準確性、全面性進行考核，考核設合格（≥90分）和不合格（＜90分）2個等次；兩次考核均合格后方可參加調(diào)查。調(diào)查結果由1名副主任醫(yī)師實時微信在線核查，及時補充不完整信息并修正填寫錯誤。

1.4.3 數(shù)據(jù)采集《老年版中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》量表由專業(yè)人員對受試者詳細解釋填寫過程中的注意事項，開始填寫后評定醫(yī)師不得干預患者的選擇。量表由患者本人獨立完成，如為文盲，則由評定醫(yī)師閱讀后讓患者做出選擇；填寫過程中不得打斷患者，完成后現(xiàn)場收回[8]。

1.5 觀察指標及方法

1.5.1 一般資料收集 收集患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量等資料，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和Charlson合 并 癥 指 數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）。（1）居住狀況分為獨居和非獨居。（2）身高測量方法為入組當日上午8∶30-10∶30，裸足、直立貼壁站立，連續(xù)測量2次，取平均值；體質(zhì)量測量方法為入組當日上午8∶30-10∶30，空腹、排空膀胱，著薄衣物，裸足站立在體重秤上，待體重秤刻度穩(wěn)定后讀取數(shù)值，連續(xù)測量2次，取平均值。BMI=體質(zhì)量/身高2（單位：kg/m2）。（3）吸煙定義為連續(xù)或累計吸煙12個月及以上，計算吸煙指數(shù)（smoking index，SI）：SI=每天吸煙的支數(shù)×吸煙年數(shù)（支·年）。依據(jù)實際情況分為不吸煙、SI≤200支·年、200支·年＜SI＜400支·年、SI≥400支·年[9]。（4）病程：依據(jù)病程時間分為短病程（≤10年）和長病程（＞10年）[10]。（5）高血壓定義為既往有高血壓病史，或服用降壓藥，或入組時查體收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。（6）糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或已被確診糖尿病、已在服用降糖藥物者。（7）冠心病定義為陳舊性心肌梗死病史或冠狀動脈造影顯示至少1支心外膜下冠狀動脈存在≥50%狹窄性病變或普通心電圖提示ST段水平下移≥0.1 mV。（8）CCI：依據(jù)既往病史、診療記錄，結合臨床情況進行評估，具體依據(jù)參考文獻[11]進行計分。

1.5.2 心理及睡眠狀態(tài)評估 （1）分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評估抑郁、焦慮狀態(tài)：采用交談和觀察方式，由精神科醫(yī)師進行評價。HAMD評分標準采用0～4分的5級評分法和0～2分3級評分法，HAMA評分標準采用0～4分的5級評分法。得分越高，表示抑郁、焦慮癥狀越嚴重。（2）采用阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）評估睡眠狀態(tài)：AIS評分標準采用0～3分的4級評分法。得分越高，表示失眠越嚴重。

1.5.3 實驗室指標檢測 所有患者入組后第2天于青島市中醫(yī)醫(yī)院早晨7∶00采集空腹肘靜脈血8 mL，立即送檢。其中3 mL采用邁瑞B(yǎng)C-5180CRP全自動血液分析儀檢測血紅蛋白（參考值范圍：113～151g/L）；5 mL離心采用由日立7600全自動生化分析儀檢測白蛋白（參考值范圍：35～55 g/L）、前白蛋白（參考值范圍：200～400 mg/L）。實驗室指標檢測由青島市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一完成。

1.6 統(tǒng)計方法 應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，服從正態(tài)分布和方差齊性檢驗時采用方差分析，不滿足正態(tài)分布時則采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗，單向有序資料采用Wilcoxon秩和檢驗；采用二元Logistic回歸分析衰弱的影響因素。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 表1結果顯示：與無衰弱組比較，衰弱組患者年齡高、BMI低、SI高、肺功能差、病程長、合并糖尿病多、CCI高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 2組慢性阻塞性肺?。–OPD）穩(wěn)定期患者一般資料比較Table 1 Comparison of generalinformation between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） [例（%）]

（續(xù)表1）

2.2 2組患者心理狀態(tài)和睡眠情況比較 表2結果顯示：與無衰弱組比較，衰弱組患者的抑郁、焦慮得分和AIS得分均較高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺病（COPD）穩(wěn)定期患者心理狀態(tài)和睡眠情況比較Table 2 Comparison of psychologicalstatus and sleep status between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） （±s，分）

表2 2組慢性阻塞性肺病（COPD）穩(wěn)定期患者心理狀態(tài)和睡眠情況比較Table 2 Comparison of psychologicalstatus and sleep status between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） （±s，分）

注：①P＜0.01，與無衰弱組比較

組別無衰弱組衰弱組t值P值例數(shù)/例2 470 1 009 HAMD得分8.79±4.59 13.11±4.56①-25.242 0.000 HAMA得分8.44±3.80 8.88±4.26①-2.828 0.005 AIS得分7.93±4.70 10.50±4.37①-15.399 0.000

2.3 2組患者實驗室指標檢測結果比較 表3結果顯示：與無衰弱組比較，衰弱組患者的白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺?。–OPD）穩(wěn)定期患者實驗室指標檢測結果比較Table 3 Comparison of laboratory indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） （±s）

表3 2組慢性阻塞性肺?。–OPD）穩(wěn)定期患者實驗室指標檢測結果比較Table 3 Comparison of laboratory indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） （±s）

注：①P＜0.01，與無衰弱組比較

組別無衰弱組衰弱組Z值P值例數(shù)/例2 470 1 009白蛋白/（g·L-1）35.80±3.58 33.19±2.90①22.472 0.000前白蛋白/（mg·L-1）178.58±21.16 172.63±18.74①8.183 0.000血紅蛋白/（g·L-1）122.81±9.66 120.54±12.87①5.040 0.000

2.4 2組患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布情況比較 表4結果顯示：無衰弱組常見的中醫(yī)體質(zhì)類型依次為氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì)；衰弱組常見的中醫(yī)體質(zhì)類型依次為陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)；2組患者的中醫(yī)體質(zhì)構成比不同，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=390.734，P=0.000），其中，衰弱組患者的氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)比例較高，平和質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)比例較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組慢性阻塞性肺?。–OPD）穩(wěn)定期患者中醫(yī)體質(zhì)類型分布情況比較Table 4 Comparison of the distribution of TCM constitution types between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD） [例（%）]

2.5 衰弱影響因素的Logistic回歸分析 對老年COPD患者衰弱的影響因素進行回歸分析，以衰弱為因變量（無衰弱賦值1，衰弱賦值2），納入二元Logistic回歸分析的自變量包括上述單因素分析陽性結果變量及臨床有意義變量，包括：年齡（數(shù)值型變量）；性別（男性賦值1，女性賦值2）；BMI（數(shù)值型變量）；吸煙（無吸煙賦值1，SI≤200支·年賦值2，200支·年＜SI＜400支·年賦值3，SI≥400支·年賦值4）、肺功能（中度賦值1，重度賦值2）；病程（≤10年賦值1，＞10年賦值2）；糖尿?。o賦值1，有賦值2）；CCI（＜3賦值1，≥3賦值2）；HAMD、HAMA、AIS、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白（數(shù)值型變量）；中醫(yī)體質(zhì)類型（有該體質(zhì)賦值1，無則賦值為0）。結果共篩選出16個因素，按影響程度大小分別為：陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、肺功能、合并糖尿病、吸煙、CCI、抑郁、AIS、年齡、焦慮、前白蛋白、血紅蛋白、BMI、白蛋白，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結果見表5。

表5 衰弱影響因素的Logistic回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of the factors influencing on frailty

3 討論

3.1 老年慢性阻塞性肺?。–OPD）患者合并衰弱問題不容樂觀 隨著人口老齡化程度增高，衰弱患病率逐年增加。英國一項針對493 737名3～73歲群體的調(diào)查顯示，衰弱患病率為3%[12]。衰弱作為生理儲備下降的老年綜合征，常與COPD等慢性疾病同時存在[13]，導致預后不良[14]。有研究者提出，衰弱應作為COPD的一部分表現(xiàn)，納入疾病的多維評估[15]，有針對性的衰弱干預可以減少COPD患者再入院次數(shù)[16]。

本研究顯示，3 479例門診老年COPD穩(wěn)定期患者中合并衰弱1 009例（29.00%）。結果高于國內(nèi)骨科急診及醫(yī)院人群中的衰弱患病率：Li X等[17]調(diào)查骨科急診老年人衰弱率為26.2%；國內(nèi)群體老年衰弱患病率薈萃分析顯示，醫(yī)院人群衰弱患病率為22.6%[18]。本調(diào)查衰弱患病率高，考慮與患者基礎疾病、調(diào)查群體年齡、篩查工具差異有關。

已有證據(jù)表明，衰弱患者的氧化應激標志物和炎性因子水平升高[19]。這種異常的氧化應激和慢性炎癥也是COPD的重要發(fā)病機制，相同的發(fā)病機制是COPD易合并衰弱的重要原因。眾所周知，吸煙可加重氧化應激和慢性炎癥，故吸煙患者衰弱患病率高。本研究Logistic回歸分析顯示，吸煙是衰弱的影響因素之一，與Amiri S等[20]的研究結果相同。

衰弱的發(fā)生與年齡有關。一項針對住院患者衰弱狀況的調(diào)查表明，年齡＞75歲患者衰弱的發(fā)生率（94.6%）明顯高于60～75歲患者（5.4%）[21]；本研究結果顯示：65～74歲的衰弱患病率為24.61%（518/2 105），75～89歲為35.74%（491/1 374），與國內(nèi)外研究結果一致[22-23]。衰弱發(fā)生還與肺功能分級過高有關：本研究肺功能重度較中度衰弱患病率高，與陳培等[24]的研究結果相似。

性別對衰弱的影響目前尚無定論。本研究結果顯示，COPD女性合并衰弱患病率稍高于男性，但差異無統(tǒng)計學意義，與Ierodiakonou D等[23]的研究結果相同。

英國一項隊列研究[25]表明，BMI、COPD均與短期死亡風險有關。Boutin E等[26]對6 662例75歲及以上女性BMI與臨床不良事件（死亡、跌倒、髖部骨折）之間關系的研究提示，超重和肥胖可降低老年女性臨床不良事件風險。本研究結果顯示，BMI＜18.5 kg/m2患者合并衰弱比例最高，為39.60%（219/553），BMI≥28 kg/m2合并衰弱比例最低，為11.98%（43/359），與以上研究結果大致相同，表明在老年患者中，衰弱可能與BMI低有關。

衰弱的發(fā)生與合并癥有關。既往研究[27]顯示，糖尿病患者衰弱程度高。本研究亦顯示COPD合并糖尿病衰弱患病率高于未合并糖尿病者，考慮高血糖狀態(tài)導致胃腸功能紊亂、營養(yǎng)吸收差、肌肉骨骼系統(tǒng)營養(yǎng)不良，從而加重衰弱進程。本研究還發(fā)現(xiàn)，CCI≥3時，衰弱風險增加（OR=1.255），分析其原因，考慮與多種疾病同時存在使老年人功能完整性受到影響，當合并疾病控制不佳時，整體健康狀況下降，衰弱發(fā)生風險增加。

本研究顯示，白蛋白偏低是衰弱的危險因素，與周雨婷等[28]的研究結果相同。雷蕾等[29]的研究顯示，前白蛋白偏低是慢性腎臟病老年患者衰弱的影響因素（OR=0.976），與本研究結果（OR=0.984）大致相同。既往研究[30]證實，血紅蛋白低是老年住院患者衰弱的危險因素；本研究進一步證實，血紅蛋白低是老年COPD患者衰弱的危險因素。表明在老年患者中，衰弱與營養(yǎng)有關，對于營養(yǎng)不良患者應注意評估衰弱情況。

Uchmanowicz I等[31]發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁可增加老年房顫患者衰弱的患病率。本研究同樣顯示焦慮、抑郁是老年COPD患者衰弱的危險因素。吳際軍等[32]探討了老年高血壓患者衰弱與睡眠質(zhì)量的相關性，結果顯示衰弱與睡眠質(zhì)量呈正相關。本研究顯示，睡眠是衰弱的危險因素。提示臨床對于老年COPD合并衰弱患者的管理時，還應重視其心理及睡眠狀況。

3.2 COPD患者衰弱與中醫(yī)體質(zhì)類型的關系 中醫(yī)體質(zhì)學認為“體病相關”。本研究結果顯示，3 479例老年COPD患者中，偏頗體質(zhì)占89.91%（3 128/3 479）。衰弱組和無衰弱組平和質(zhì)所占比例分別為4.26%（43/1 009）、12.47%（308/2 470），偏頗體質(zhì)所占比例分別為95.74%（966/1 009）、87.53%（2 162/2 470）。平和質(zhì)所占比例明顯低于國內(nèi)研究的一般人群[33]。

本研究3 479例老年COPD穩(wěn)定期患者中氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)所占比例較大，分別為23.54%（819/3 479）、22.79%（793/3 479）；與陳偉濤等[34]的研究結果大致相同。合并衰弱患者中陽虛質(zhì)[36.08%（364/1 009）]、氣虛質(zhì)[34.89%（352/1 009）]、血瘀質(zhì)[8.62%（87/1 009）]居多；未合并衰弱患者中氣虛質(zhì)[18.91%（467/2 470）]、陽虛質(zhì)[17.37%（429/2 470）]、氣郁質(zhì)[14.17%（350/2 470）]居多。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)是衰弱的影響因素。

COPD屬中醫(yī)“肺脹”范疇，本病易感受外邪、反復發(fā)作，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”；也可謂“久病必虛”。依據(jù)臨床癥狀、體征，衰弱歸屬中醫(yī)“虛勞”范疇；其病機為臟腑虧損、氣血陰陽虛衰。氣虛質(zhì)是指臟腑功能失調(diào)，氣的化生不足，臨床常表現(xiàn)為語聲低微，面色無華，氣短懶言，體倦乏力，常自汗出，動則尤甚。氣虛是肺脹、虛勞最常見的證候要素。肺脹病位在肺，與脾、腎等臟腑相關，且脾為后天之本，腎為先天之本，二者氣虛易出現(xiàn)虛勞之癥。肺氣虛故出現(xiàn)咳喘無力、少氣懶言等癥；脾氣不足，土不生金，故出現(xiàn)困倦嗜臥、納差等癥；久病及腎，腎氣不足，出現(xiàn)動則氣短、咳則遺尿等癥。

清代鄭壽全[35]認為：“虛勞之人，總緣虧損先天坎中一點真陽耳?！敝赋鎏搫谂c腎中元陽不足有關。肺脹患者臨床多出現(xiàn)咳吐白痰、畏寒肢冷等癥，皆因腎中元陽虛衰，陰邪上逆，逆則作咳。同時，肺脹合并虛勞患者多面黃肌瘦，實因元陽衰憊則脾無生機，出現(xiàn)土氣外亡之征。久病不愈則真氣耗散，元陽失走，故出現(xiàn)畏寒肢冷、精神萎靡、腰膝酸軟等癥。

中醫(yī)也認為“久病必瘀”。面色、口唇色澤晦暗、舌質(zhì)紫暗為血瘀質(zhì)患者主要特點?！督饏T要略》中大黃?蟲丸所主之五勞虛極而出現(xiàn)“羸瘦、腹?jié)M、不能飲食，……，肌膚甲錯，兩目黯黑”，均為肺脹、虛勞后期常見的與血瘀相關的癥狀、體征。

總之，陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)等體質(zhì)因素均與衰弱有關，符合老年COPD患者疾病轉(zhuǎn)歸特點。因此，臨床上對于COPD老年患者，應結合中醫(yī)的體質(zhì)分析，注意溫陽、益氣、活血、化痰治則在防治衰弱中的應用。改善陽虛、氣虛、血瘀、痰濕體質(zhì)，可能是COPD合并衰弱行之有效的治療之法。