姜帆 王曉 遼寧省藥品審評查驗中心 （遼寧 沈陽 110036）

內容提要： 近年來醫(yī)用口罩產品質量受到持續(xù)關注。文章對國內醫(yī)用口罩相關標準及技術指標進行比對，對醫(yī)用口罩結構、原材料、生產工藝及省內行業(yè)現(xiàn)狀進行介紹，結合2022年遼寧省醫(yī)用口罩生產企業(yè)飛行檢查情況，對生產管理、采購及文件管理部分出現(xiàn)問題進行分析，以供同類企業(yè)借鑒和參考。旨在幫助口罩生產企業(yè)提高質量意識，學習質量管理技能，持續(xù)產出符合預期用途和技術要求的口罩產品。

自新型冠狀病毒肺炎疫情以來，醫(yī)用口罩作為基礎性呼吸防護物資，在阻斷病毒經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播方面發(fā)揮重要作用。在疫情防控常態(tài)化背景下，醫(yī)用口罩已成為日常工作生活出行的“剛需品”。本文對醫(yī)用口罩標準進行對比，結合遼寧省醫(yī)用口罩生產企業(yè)年度飛行檢查情況，對省內醫(yī)用口罩生產企業(yè)質量管理體系運行情況存在問題展開分析，以期為口罩生產企業(yè)提升質量管理體系管理能力，加強風險管控水平，提供可行性參考。

1.醫(yī)用口罩標準介紹

口罩一般由口罩主體及其他材料構成，口罩主體由內層無紡布、外層無紡布及中間層熔噴布構成，其他材料包括金屬（用于鼻夾）、彈性材料（用于口罩帶）、染色劑等。醫(yī)用口罩大部分為自吸式過濾口罩，其工作原理是使含有害物的空氣通過口罩的濾料過濾后再被人吸入或者呼出[1]。按照《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，醫(yī)用口罩屬于第二類醫(yī)療器械，類別號為6864。

根據(jù)預期用途和使用環(huán)境的不同，醫(yī)用口罩分為一次性使用醫(yī)用口罩、醫(yī)用外科口罩、醫(yī)用防護口罩三種，分別有對應的國家標準和行業(yè)標準（見表1）。一次性使用醫(yī)用口罩適用于普通醫(yī)療環(huán)境中佩戴，以阻隔口腔和鼻腔呼出或噴出的污染物，應符合YY/T 0969-2013《一次性使用醫(yī)用口罩》[2]標準。醫(yī)用外科口罩適用于臨床醫(yī)務人員在有創(chuàng)操作等過程中佩戴，通過覆蓋住使用者的口、鼻及下頜，為防止病原體微生物、體液、顆粒物等的直接透過提供物理屏障，應符合YY 0469-2011《醫(yī)用外科口罩》[3]標準。醫(yī)用防護口罩適用于醫(yī)療工作環(huán)境下，過濾空氣中的顆粒物，阻隔飛沫、血液、體液、分泌物等，應符合GB 19083-2010《醫(yī)用防護口罩技術要求》[4]標準（見表2）。

表1. 醫(yī)用口罩執(zhí)行標準及適用范圍

表2. 各類別醫(yī)用口罩指標要求對比

2.醫(yī)用口罩技術指標比較

常生等[5]通過研究YY/T 0969-2013《一次性使用醫(yī)用口罩》、YY 0469-2011《醫(yī)用外科口罩》、GB 19083-2010《醫(yī)用防護口罩技術要求》3個醫(yī)用口罩標準，從外觀結構、耐用性、舒適性、毒理性、衛(wèi)生性、防血液防水、過濾防護、阻燃性能、包裝標識等9個方面展開分析，對比考核指標及試驗方法的不同，提出適用于不同類別醫(yī)用口罩適用場景及生產要求（詳見表2）。韓玲等[6]在比對國內標準同時，對美國、日本、歐盟等國家主流醫(yī)用口罩標準進行研究，總結各類醫(yī)用防護口罩的防護性能、最佳使用范圍，以及國內外醫(yī)用口罩在分類方式、測試方法方面的異同，為我國醫(yī)用口罩標準體系后續(xù)修訂完善提出參考性建議。

3.醫(yī)用口罩生產企業(yè)飛行檢查中發(fā)現(xiàn)的問題

受遼寧省藥品監(jiān)督管理局委托，2022年遼寧省藥品審評查驗中心（以下簡稱中心）組織對20家省內醫(yī)用口罩生產企業(yè)進行飛行檢查。本次飛行檢查是以抽驗不合格或產品生產情況為依據(jù)確定檢查品種，重點圍繞采購、生產、檢驗及售后部分開展檢查。主要依據(jù)《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》[7]（以下簡稱《規(guī)范》）、《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》[8]（以下簡稱《無菌附錄》）及口罩相關標準開展?！兑?guī)范》于2014年12月29日發(fā)布，2015年3月1日開始實施，共十三章八十四條，重點包括設計開發(fā)、采購、生產管理、質量控制等章節(jié)?！稛o菌附錄》則是針對無菌醫(yī)療器械產品特點提出的特殊要求。

檢查過程中發(fā)現(xiàn)大部分口罩生產企業(yè)都處于停產或停工狀態(tài)，這與口罩產能提升及國內疫情防控形勢逐步好轉密切相關。疫情暴發(fā)初期口罩需求激增，引發(fā)許多投資者跨界轉入口罩生產中，尤其對潔凈廠房設施、生產設備及原料投入巨大，而現(xiàn)階段口罩市場趨于飽和、供大于求，口罩價格大幅度下降，導致經(jīng)營陷入困境，也有少數(shù)企業(yè)及時調整思路，投入新產品研發(fā)或適時轉型，實現(xiàn)逆勢增長。

結合本次飛行檢查情況，按照《規(guī)范》章節(jié)對醫(yī)用口罩生產企業(yè)飛行檢查中出現(xiàn)的不符合項進行匯總（見圖1），排在前三位分別是生產管理、采購和文件管理，其中生產管理占比25.8%，采購占比18.2%，文件管理占比16.7%，下面對上述章節(jié)出現(xiàn)問題進行具體分析。

圖1. 2022年醫(yī)用口罩生產企業(yè)飛行檢查不符合項目分布情況

3.1 生產管理

醫(yī)用口罩生產一般分為全自動生產線和半自動生產線，主要生產工藝包括口罩體成型（含裁剪、打片、口罩帶焊接等工序）、內包裝、外包裝、環(huán)氧乙烷滅菌、解析等，環(huán)氧乙烷滅菌、解析僅限無菌產品。通常將口罩成型設定為關鍵工序，將環(huán)氧乙烷滅菌設定為特殊過程。

檢查過程中應重點關注企業(yè)是否編制了生產作業(yè)指導書，并明確關鍵工序及特殊過程；生產批記錄是否完整可追溯；中間品的存放是否滿足要求；無菌產品是否對滅菌過程進行驗證，并保留驗證記錄及滅菌記錄。生產管理章節(jié)發(fā)現(xiàn)的主要問題如下：

3.1.1 未按確認過的滅菌工藝進行滅菌

①未制定一次性使用醫(yī)用口罩（無菌）的滅菌過程控制文件；②滅菌記錄中滅菌時間與工藝文件規(guī)定不符；③滅菌工藝文件規(guī)定滅菌加藥4kg，滅菌記錄未記錄加藥量，實際加藥量依靠壓力差控制。

3.1.2 滅菌/解析過程記錄內容不完整

①未保留滅菌過程原始數(shù)據(jù)記錄；②生產記錄未包含產品解析過程；③醫(yī)用外科口罩生產記錄中無滅菌委托過程相關滅菌參數(shù)記錄；④未提供與滅菌外包方每批產品交接記錄。

3.1.3 批號管理不規(guī)范

①醫(yī)用外科口罩滅菌批號均未遵循《批號管理制度》中滅菌批及批號規(guī)定；②同一批次醫(yī)用外科口罩使用外購和企業(yè)自產熔噴布，不符合企業(yè)《批號管理制度規(guī)定》中生產批的定義；③對滅菌批號管理不規(guī)范，同一生產批號產品分三次滅菌，滅菌批號相同。

3.1.4 未對最差滅菌條件進行驗證

滅菌驗證溫度為（51±10）°C，設備說明書建議滅菌溫度為45～55°C，未進行最差溫度滅菌條件驗證。

3.1.5 未按標準要求對每批產品滅菌效果進行考察

未依據(jù)GB18279要求在環(huán)氧乙烷滅菌過程中放置滅菌過程裝置，及將該裝置滅菌效果作為滅菌過程放行依據(jù)。

3.2 采購

口罩主要原材料有無紡布、熔噴布、口罩帶、初包裝材料等，《規(guī)范》要求應根據(jù)采購物品對產品的影響，對原材料進行分級分類管理。應對主要原材料供應商進行準入評價，并簽訂質量協(xié)議。口罩生產企業(yè)通常不具備對熔噴布過濾效率等指標的檢驗能力，需要收集每批次熔噴布供方合格報告，并核對是否滿足原材料采購要求。注意的是，《無菌附錄》規(guī)定：“與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產環(huán)境潔凈度級別的設置應當遵循與產品生產環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求”，因此應對初包裝材料供應商生產環(huán)境的潔凈級別開展審核，質量協(xié)議中應明確生產環(huán)境及包裝要求。

檢查過程中應重點關注企業(yè)是否按照《醫(yī)療器械供應商審核指南》的要求對供應商進行管理；采購原材料實施控制方式和程度是否滿足產品要求；采購記錄是否完整可追溯，所購入原材料數(shù)量是否與產出成品數(shù)量相符。采購章節(jié)發(fā)現(xiàn)的主要問題如下：

3.2.1 供應商管理不規(guī)范

①未將滅菌受托企業(yè)納入供應商管理；②未按《采購控制程序》要求對供應商保留供方評定表、能力調查表、業(yè)績評估表；③未見主要供應商年度評價記錄及報告；④未與成品存儲受托方簽訂委托協(xié)議。

3.2.2 采購要求不完整

①《原材料檢驗規(guī)程》中未規(guī)定初包裝（紙塑袋）質量要求；②熔噴布質量標準未規(guī)定非油性顆粒過濾率等主要指標標準值。

3.2.3 采購記錄不完整

①未按規(guī)定核對熔噴布供應商檢驗報告；②未提供熔噴布入廠檢驗原始記錄。

3.3 文件管理

醫(yī)用口罩生產企業(yè)大多依據(jù)ISO13485:2016《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》[9]、GB/T 19000-2016/ISO9000:2015《質量管理體系 基礎和術語》[10]、GB/T 19001-2016/ISO9000:2015《質量管理體系 要求》[11]等標準建立質量管理體系。文件編制基本要求是保證文件內容適用于生產實際。

檢查過程中應重點關注企業(yè)是否制定了滿足企業(yè)質量管理要求的文件，文件體系是否滿足規(guī)范要求。文件管理章節(jié)發(fā)現(xiàn)的主要問題如下：

3.3.1 部分文件內容缺失或不符合實際

①未制定一次性使用醫(yī)用口罩過程檢驗（平均片重）檢驗規(guī)范和標準；②《醫(yī)用外科口罩生產工藝規(guī)程》規(guī)定內包裝為5只/袋，中包裝為50只/盒，與實際情況不符；③企業(yè)對醫(yī)用防護口罩包裝形式進行變更，但未依據(jù)設計變更結果對《醫(yī)用防護口罩質量標準》進行修訂。

3.3.2 文件管理不規(guī)范

①制度引出的表單未按照《文件控制程序》要求受控管理；②未按《文件控制程序》對起草、變更的文件進行評審和批準。

3.3.3 記錄保存不完整

①未按《產品的監(jiān)視和測量控制程序》規(guī)定保留原材料放行通知單及檢驗報告；②未保留產品無菌檢查原始記錄。

4.小結

醫(yī)用口罩生產企業(yè)應按設計開發(fā)確認的生產工藝組織生產，如發(fā)生原材料、生產設備、工藝參數(shù)變更時，應及時進行相關驗證或確認，并開展設計變更評審及風險評估，必要時送第三方檢驗機構進行型式檢驗。

作為口罩質量安全的第一責任人，醫(yī)用口罩生產企業(yè)應牢固樹立主體責任意識，按遼寧省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械生產監(jiān)督檢查缺陷整改工作指南（試行）》[12]，嚴格遵循調查分析、風險評估、風險控制、整改審核、整改效果評價等流程，結合缺陷類型及影響程度，有針對性完成問題整改，確保取得效果。此外應積極開展全體系內審和自查，做到舉一反三，避免后續(xù)發(fā)生類似問題。企業(yè)負責人及質量負責人應加強醫(yī)療器械行業(yè)相關法律法規(guī)學習，提升質量管理意識，以質量管理體系為準則和工具，保證企業(yè)健康平穩(wěn)發(fā)展。