許海玲，秦 剛，薛 紅，章 穎

慢性丙型肝炎( chronic hepatitis C，CHC) 是由丙型肝炎病毒( hepatitis C virus，HCV) 感染導(dǎo)致的慢性傳染性肝病，可進(jìn)一步向肝硬化、肝衰竭或肝癌等發(fā)展[1]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[2]，目前全球HCV感染率在2.8%左右，且每年CHC新發(fā)病例達(dá)到3.5萬例以上。臨床上，積極進(jìn)行抗病毒清除治療可降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，改善預(yù)后[3]。利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇α-干擾素治療方案被廣泛應(yīng)用于治療CHC患者，相較于普通α-干擾素，其半衰期長且有效率高[4]。我國HCV感染基因類型主要為1型為主，占比達(dá)56.8% ，在這其中又以 1b 型更為常見。然而，與其它基因型比較，1b 型往往發(fā)展為肝癌的風(fēng)險更大，而對標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的效果不甚理想[5]。近年來，臨床治療CHC患者的藥物研究取得了較大的進(jìn)展，直接抗病毒藥物( directly acting antivirals，DAAs)發(fā)展迅速，趨向于成為臨床治療的主流方案之一[6]。在2018年，新型抗HCV藥物艾爾巴韋/格拉瑞韋被批準(zhǔn)在我國上市，該藥包括格拉瑞韋100 mg和艾爾巴韋50 mg，可用于治療1型和4 型HCV感染的非肝硬化或處于代償期肝硬化患者[7]。本研究應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年6月～2020年12月我院收治的基因1b型CHC患者68例，男36例，女32例；年齡為28～57歲，平均年齡為(41.7±6.3)歲；體質(zhì)指數(shù)為18.8～26.7 kg/m2，平均為(23.1±0.8)kg/m2。符合《丙型肝炎防治指南》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)基因芯片法檢測為HCV基因1b型感染。納入患者既往未接受過抗HCV治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲型、乙型肝炎病毒感染或HIV感染；合并酒精性肝炎；處于失代償期肝硬化；合并其它嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；合并惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病。入組對象簽署知情同意書，本研究得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組34例和對照組34例。給予對照組利巴韋林(國藥集團國瑞藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20020317)300 mg口服，3次/d，聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥，國藥準(zhǔn)字S20040007)180μg皮下注射，1次/w；給予觀察組艾爾巴韋/格拉瑞韋(MSD International GmbHMSD，批準(zhǔn)文號H20180017)150 mg口服，1次/d。兩組均連續(xù)治療24 w，隨訪24 w。

1.3 療效評估 參照《丙型肝炎防治指南》[8]，將治療效果分為快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response，RVR)：治療4 w血清 HCV RNA檢測陰性；早期病毒學(xué)應(yīng)答( early virological response，EVR) ：治療12 w血清HCV RNA檢測陰性；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(end-of-treatment response，ETVR) ：治24 w血清HCV RNA檢測陰性；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答( sustained virological response，SVR) ：治療結(jié)束后隨訪24 w時血清HCV RNA檢測陰性。

1.4 指標(biāo)檢測 使用美國ABI7500型實時熒光定量PCR分析儀檢測血清HCV RNA載量；采用ELISA法檢測血清 L-選擇素(L-selectin)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin- 6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，深圳普門試劑)；使用希森美康XE-2100型全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答比較 觀察組RVR、EVR、ETVR和SVR顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率[n(%)]比較

2.2 兩組血清HCV RNA水平比較 在治療4 w、12 w、24 w和隨訪24 w時，觀察組血清HCV RNA水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清HCV RNA水平比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療24 w結(jié)束時，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組血清炎性指標(biāo)水平比較 在治療24 w末，觀察組血清L-selectin、CRP、IL-6和TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組血清炎性指標(biāo)比較

2.5 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較 在治療24 w末，觀察組外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計數(shù)和血紅蛋白水平顯著高于對照組(P<0.05，表5)。

表5 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療期間，對照組發(fā)熱和白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于觀察組(P<0.05，表6)。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

3 討論

CHC是致終末期肝病、肝癌及其它肝臟相關(guān)性死亡的重要因素之一。臨床上，約55%～85%HCV感染者將進(jìn)展為CHC患者，10%～20%患者在感染發(fā)生后的20～30年發(fā)展成為肝硬化，并在肝硬化發(fā)生后，約有1%～5%進(jìn)一步進(jìn)展為肝癌[9]。我國感染HCV基因型以1b 型為主。1b基因型HCV感染患者慢性化率較整體感染者高，往往更易進(jìn)展為肝硬化或肝癌[10]。因此，對CHC患者予以有效的抗病毒治療，對于延緩疾病進(jìn)展極為重要。

利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α是治療CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，但臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，對于相當(dāng)一部分基因1b型CHC患者治療應(yīng)答效果差。DAAs是近年來發(fā)展起來的治療CHC的新型藥物，可靶向作用于HCV蛋白酶等位點，有效抑制病毒復(fù)制[11]。艾爾巴韋/格拉瑞韋是一種新型治療HCV感染藥物，屬于NS3/4A蛋白酶抑制劑(格拉瑞韋)和NS5A蛋白酶抑制劑(艾爾巴韋)，主要針對1型和4型HCV感染的CHC患者[12]。應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療CHC患者，每日僅需口服給藥1次，較為方便，有利于提高患者的依從性。自從2018年艾爾巴韋/格拉瑞韋在我國上市以來，取得了良好的治療效果。

一項多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)[13]，亞太地區(qū)人群基因1b型CHC患者在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療3個月后，病毒學(xué)應(yīng)答率高達(dá)90%以上。本研究觀察組RVR、EVR、ETVR和SVR分別達(dá)到70.6%、91.2%、97.1%和94.1%，顯著高于對照組。同時，患者血清HCV RNA載量也顯著低于對照組，提示應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1b型CHC患者療效確切，病毒學(xué)應(yīng)答率高。艾爾巴韋/格拉瑞韋口服后進(jìn)入血液，經(jīng)肝臟代謝。藥物與肝細(xì)胞膜相結(jié)合，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用[14]。本研究在治療后，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組，表明相較于利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α，應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療可更有效改善CHC患者肝功能，減輕肝功能損傷，即在病毒學(xué)應(yīng)答效果好的同時，生化學(xué)應(yīng)答率也較高，艾爾巴韋/格拉瑞韋有效降低了HCV患者血清HCV RNA載量，減輕病毒復(fù)制導(dǎo)致的肝損傷，機體炎性反應(yīng)輕，促進(jìn)了肝功能的恢復(fù)，其效果顯著優(yōu)于利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α治療[15]。

CHC患者體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)在肝硬化和肝癌發(fā)生進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。在感染HCV后，巨噬細(xì)胞被激活，分泌多種細(xì)胞因子，在這其中IL-6參與炎性細(xì)胞因子的活化；TNF-α可加強中性粒細(xì)胞趨化性，從而損傷肝細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，推進(jìn)肝纖維化發(fā)生和發(fā)展；CRP可活化T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，通過免疫應(yīng)答損傷肝細(xì)胞，而L-selectin屬細(xì)胞黏附分子，機體在被炎癥刺激時，L-selectin介導(dǎo)白細(xì)胞沿血管內(nèi)皮移動，其水平在一定程度上反映機體免疫功能水平和肝損傷程度[16-18]。本研究治療后觀察組血清IL-6、TNF-α、CRP和L-selectin水平均顯著低于對照組，提示應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療后患者機體炎性反應(yīng)得到有效控制。艾爾巴韋/格拉瑞韋抑制細(xì)胞色素P450合成過程，加強氧自由基清除，減輕氧化應(yīng)激，抑制肝細(xì)胞凋亡，有效減輕機體炎癥反應(yīng)[19]。進(jìn)一步分析應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的安全性，發(fā)現(xiàn)在治療期間觀察組白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計數(shù)和血紅蛋白水平均顯著高于對照組，提示相較于利巴韋林聯(lián)合聚乙二醇干擾素-α治療，應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋對機體血細(xì)胞的影響比較小。本研究還發(fā)現(xiàn)，在治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率相對較少，僅出現(xiàn)一些頭暈、惡心和疲勞現(xiàn)象，提示應(yīng)用艾爾巴韋格拉瑞韋治療無明顯的不良反應(yīng)，患者耐受性較好[20]。

綜上所述，應(yīng)用艾爾巴韋/格拉瑞韋可有效抑制CHC患者HCV復(fù)制，病毒學(xué)應(yīng)答率高，有利于肝功能的恢復(fù)，機體炎性反應(yīng)輕，不良反應(yīng)小，顯示出良好的治療前景。