蔣 彪，付 彤，吳旭棟

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma，HB)是起源于原始肝干細(xì)胞的肝臟惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于腎母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。多數(shù)腫瘤為單發(fā)，多發(fā)于5歲以下的嬰幼兒，男女比例約為1.5∶1.0～2.0∶1.0[1]。HB惡性程度較高，可通過(guò)血液和淋巴途徑廣泛轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致淋巴結(jié)和腹腔等部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤[2]。目前，臨床治療HB主要以手術(shù)切除為主，但多數(shù)患兒就診時(shí)已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，單純進(jìn)行手術(shù)切除治療早期并發(fā)癥多，總體生存率低，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是Ⅲ期/Ⅳ期HB患兒，單純腫瘤切除并不能獲取較為滿意的治療效果。近年來(lái)，已有臨床研究[3, 4]表明，采用化療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)治療兒童肝臟腫瘤可有效延緩病情發(fā)展，提高腫瘤緩解率和手術(shù)可切除率，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患兒生存期，已成為治療兒童肝臟腫瘤的較好選擇。由于處于膈頂部的肝臟腫瘤常被含氣的肺阻擋，導(dǎo)致采用HIFU治療難度加大，而化療藥物常存在骨髓抑制和心肝腎等臟器功能損害[5]。目前，國(guó)外研究[6]肯定了采用HIFU聯(lián)合人工液胸治療膈頂部和邊緣區(qū)域肝腫瘤的效果，但對(duì)于不可切除的HB患兒，在人工液胸下行HIFU治療的臨床效果，臨床相關(guān)報(bào)道還較少。本研究采用HIFU聯(lián)合人工液胸治療不可切除的HB患兒，觀察了療效情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2020年6月我院收治的不可切除的HB患兒48例，男31例，女17例；年齡為2個(gè)月～7歲，平均年齡為(3.0±0.6)歲。診斷符合《兒童肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)(CCCG-HB-2016)》[7]標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)活檢或手術(shù)切除組織病理學(xué)檢查診斷，外科評(píng)價(jià)為不可切除的中晚期腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、腦、腎、肺等重要器官損害；合并其他臟器惡性腫瘤；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)為V級(jí)；Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；大量胸水(壓縮肺組織未超過(guò)1/3)但注水后病灶仍無(wú)法充分暴露；因無(wú)法耐受胸水[呼吸參數(shù)調(diào)整后血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2) 仍持續(xù)低于94%]而抽出胸水者；肝外存在腫瘤轉(zhuǎn)移；已接受外科手術(shù)治療者；伴有精神性疾病無(wú)法配合檢查。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組24例和觀察組24例，分別給予HIFU或HIFU聯(lián)合人工液胸治療觀察12 w。兩組一般資料和病情比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?shū)，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 人工液胸和HIFU治療 使用重慶海扶技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)、美國(guó)歐美達(dá)公司提供的Ohmeda/5麻醉機(jī)和美國(guó)Corporation East Windsor 公司提供的I-STAT微量血?dú)夥治鰞x。術(shù)前行動(dòng)脈穿刺測(cè)壓、導(dǎo)尿。采用靜脈和吸入復(fù)合全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)：給予丙泊酚1.5～2.0 mg.kg-1、咪唑安定0.05 mg.kg-1、舒芬太尼0.5～1.0 μg.kg-1、順式阿曲庫(kù)銨0.1 mg.kg-1。氣管插管后，連接Ohmeda麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣。選擇容量控制通氣模式，呼吸頻率為16～20次/min，潮氣量為8.0～10.0 ml/kg。按照手術(shù)要求對(duì)術(shù)中呼吸頻率進(jìn)行調(diào)整，吸呼比為1:2。給予持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼、丙泊酚和順式阿曲庫(kù)銨維持麻醉，吸入氧濃度為40%～50%，于各操作步驟間斷吸入1.0%～1.5%七氟烷。術(shù)中，常規(guī)給予恩丹西酮，避免術(shù)后嘔吐。術(shù)畢前30 min給予舒芬太尼。構(gòu)建人工液胸：在麻醉后，患兒取左側(cè)臥位，取生理鹽水500 mL，經(jīng)輸液管連接穿刺針。在超聲引導(dǎo)下明確穿刺部位，采用硬膜外穿刺針順著右腋前線第6、7肋間隙行胸腔穿刺，進(jìn)入皮下組織后將輸液器開(kāi)關(guān)打開(kāi)，緩慢進(jìn)針，進(jìn)入胸腔，將生理鹽水注入胸腔，緩慢推開(kāi)肺葉下極，在超聲監(jiān)測(cè)下直至腫瘤完全暴露，在肺壓縮<1/3前，保持SpO2>94%，提示成功建立人工液胸。當(dāng)SpO2≤94%或人工胸水誘導(dǎo)肺葉壓縮為肺葉的1/3時(shí)，未完全推開(kāi)肺下極，且未完全顯現(xiàn)肝臟病灶，則不再繼續(xù)注入胸水，提示人工液胸構(gòu)建失敗。由于肺臟可能出現(xiàn)粘連，根據(jù)病灶暴露狀況給予部分病灶行HIFU治療。HIFU治療：待麻醉平穩(wěn)后，將治療區(qū)皮膚浸泡于“脫氣水”(溫度維持在10℃～15℃)中，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果，在超聲監(jiān)視下判斷治療范圍并明確治療方案，在超聲準(zhǔn)確定位后經(jīng)治療探頭誘導(dǎo)具備高能量的焦點(diǎn)于靶區(qū)進(jìn)行三位立體掃描，治療范圍為焦域平均直徑10 mm、焦域長(zhǎng)度10 mm、頻率0.9 Mhz、功率為30～300 w。當(dāng)定位或治療受患兒呼吸動(dòng)度的影響時(shí)，則采取控制性通氣誘導(dǎo)呼吸暫停，促使病灶呈靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)SpO2降至90%并存在持續(xù)下降時(shí)，則立刻恢復(fù)通氣。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]在治療后3 m，評(píng)估近期腫瘤緩解程度。完全緩解(complete response，CR)：全部腫瘤病灶消失，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留證據(jù)，血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)正常且維持4 w以上；部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小50%或以上，且未發(fā)現(xiàn)任何新發(fā)病灶或疾病進(jìn)展證據(jù)；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫瘤體積縮小50%以下，且未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤增大或新發(fā)病灶證據(jù)；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤體積增大25%或以上，或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或連續(xù)2 w血清AFP水平升高至原水平的20%。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司提供的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清AFP水平[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]；采用免疫比濁法檢測(cè)血清IgM、IgG和IgA水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用散射比濁法檢測(cè)血清補(bǔ)體C3和C4水平(上海斐凡信息技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療12 w末，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1、圖1)。

表1 兩組臨床療效[n(%)]比較

圖1 HB患兒腹部超聲表現(xiàn)

2.2 兩組血生化指標(biāo)和血紅蛋白水平比較 在治療12 w末，觀察組血清ALT、AST和AFP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而Hb水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血生化指標(biāo)和血紅蛋白水平比較

2.3 兩組血清免疫球蛋白、C3和C4水平比較 在治療12 w末，兩組血清IgM、IgG、IgA、C3和C4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組血清免疫球蛋白和補(bǔ)體水平比較

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 在治療期間，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率[n(%)]比較

3 討論

HB作為一種主要由含有軟骨、骨樣和胚胎性間葉組織或者胚胎性上皮組織構(gòu)成的胚胎性惡性實(shí)體腫瘤，約占兒童肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的80%，惡性程度極高，與患兒低出生體質(zhì)量及產(chǎn)婦年齡、肥胖、家族性腺息肉病等因素密切相關(guān)[8, 9]。目前，手術(shù)切除已成為治療HB的首選方法，但據(jù)相關(guān)研究[10, 11]顯示，大部分HB初診患兒往往因腫瘤體積過(guò)大或已侵犯肝門(mén)、出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)法實(shí)施手術(shù)切除，而對(duì)于不可切除的HB患兒采用HIFU治療可有效提高手術(shù)切除率。但在HIFU治療過(guò)程中，由于處于膈頂部的腫瘤組織常被含氣的肺阻擋，致使HIFU治療難度加大。國(guó)外研究[12]肯定了HIFU聯(lián)合人工液胸治療不可切除的HB患兒的效果，認(rèn)為該方法能提供安全的超聲通路，拓寬治療范圍，維持患兒呼吸、血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并且可減少臨近組織的損傷，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，而并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示在人工液胸輔助下行HIFU治療可保證治療得到實(shí)施、安全[13-16]。HIFU治療不僅可破壞腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且可通過(guò)改善HB患兒免疫功能狀態(tài)，提升抗癌效果[17-20]。