衛(wèi)莎 李佳潔 穆艷飛 賈偉 張妮娜

(1晉城市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西 晉城 048000；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院；3山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科；4晉城市人民醫(yī)院消化科)

斑塊狀銀屑病會導(dǎo)致患者出現(xiàn)紅色斑塊、皮膚瘙癢、干燥等癥狀，不僅影響患者的外觀美感，對患者的生活及健康也會產(chǎn)生一定的影響，需及早采取有效的治療〔1〕。目前，臨床多通過外涂藥膏來減輕皮損癥狀，他克莫司軟膏可以抑制鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸，阻礙白細(xì)胞介素(IL)-2的生成，發(fā)揮抗炎作用，減輕銀屑病癥狀〔2〕。但中重度斑塊狀銀屑病的病情較為嚴(yán)重，且病情易反復(fù)發(fā)作，單用他克莫司軟膏治療效果不理想，需聯(lián)合其他藥物以加強(qiáng)抗炎效果，減輕皮損癥狀。司庫奇尤單抗可以抑制炎癥因子的釋放，降低表皮的中性粒細(xì)胞水平，減輕炎癥反應(yīng)，是治療中重度斑塊狀銀屑病的主要藥物〔3〕。本研究探討老年中重度斑塊狀銀屑病患者采用司庫奇尤單抗、他克莫司軟膏聯(lián)合治療的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)〔2019年(109)號〕，選取2019年5月至2021年8月就診于晉城市人民醫(yī)院的96例老年中重度斑塊狀銀屑病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各48例。觀察組男26例，女22例；年齡60～75歲，平均(66.54±5.22)歲；病程1～3年，平均(1.65±0.39)年。對照組男25例，女23例；年齡60～74歲，平均(66.59±5.24)歲；病程1～4年，平均(1.67±0.41)年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①斑塊狀銀屑病診斷符合《中國銀屑病診療指南(2018簡版)》〔4〕中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，皮損累及≥3%的體表面積，經(jīng)病理及皮膚鏡檢查確診；②就診前1個月未使用相關(guān)藥物；③可耐受本研究用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病變部位發(fā)生感染；②合并活動性結(jié)核的患者；③合并惡性腫瘤的患者；④合并其他皮膚病的患者；⑤已接受光療的患者。

1.2方法 患者均需保證皮膚清潔，修剪指甲，定期更換衣物及被罩，并保持清淡飲食，每日涂抹潤膚劑保濕。(1)對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用他克莫司軟膏〔齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193421，規(guī)格0.1%(10 g∶10 mg)〕治療，于患處均勻涂抹一層，確?？赏耆采w患處，2次/d，持續(xù)12 w。(2)觀察組：在對照組基礎(chǔ)上皮下注射司庫奇尤單抗注射液(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號S20190023，規(guī)格1 ml∶150 mg)300 mg，每周注射1次，5 w之后維持該劑量每4 w注射1次，治療12 w。

1.3評價指標(biāo) (1)銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)評分〔5〕：采用PASI評分評估患者治療前、治療12 w的銀屑病病情，該量表包括皮損面積、皮損程度2部分，皮損面積按皮損部分占體表面積的1%～9%、10%～29%、30%～49%、50%～69%、70%～89%、90%～100%分別為1～6分，皮損程度按輕、中、重、極重度為1～4分，PASI總分為頭面、軀干、上下肢各部位評分總和，得分越高，病情越嚴(yán)重。(2)炎癥因子：治療前、治療12 w，抽取患者空腹靜脈血10 ml，用離心機(jī)以3 000 r/min的速度離心15 min，離心半徑10 cm，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢查IL-17A、IL-36γ，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司；采用放射免疫法檢查腫瘤壞死因子(TNF)-α，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用邁瑞B(yǎng)C-5000全自動血液細(xì)胞分析儀檢查患者的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)。(3)銀屑病患者生活質(zhì)量量表(PQOLS)〔6〕：治療前、治療12 w，采用PQOLS評估患者生活質(zhì)量，該量表共22項條目，分為心理(5項)、生理(6項)、社會(7項)、疾病(4項)等維度，每項0～4分，得分越高，生活質(zhì)量越差。量表Cronbachα為0.966，具有良好信效度。(4)不良反應(yīng)：治療期間，比較兩組輕度咽炎、腹瀉、鼻炎、燒灼感等發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件，計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗；計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的，組間方差齊用獨(dú)立樣本t檢驗，方差不齊用t′檢驗，組內(nèi)用配對樣本t檢驗；偏態(tài)分布以中位數(shù)M(P25，P75)表示(四分位數(shù))，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗，組內(nèi)用Wilcoxon符號秩檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組PASI評分比較 兩組治療前PASI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療12 w的PASI評分低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組PASI評分比較〔M(P25,P75),分,n=48〕

2.2兩組炎癥因子水平比較 兩組治療前IL-17A、TNF-α、IL-36γ、NLR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療12 w的IL-17A、TNF-α、IL-36γ、NLR低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組PQOLS評分比較 觀察組與對照組治療前的PQOLS評分〔(60.15±5.81)分、(60.13±5.81)分〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對照組治療12 w的PQOLS評分〔(31.63±3.37)分、(45.35±4.37)分〕低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

2.4兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(18.75%，其中輕度咽炎1例、腹瀉2例、鼻炎1例、燒灼感6例)與對照組(14.58%，其中鼻炎1例，燒灼感6例)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.300,P=0.584)。

3 討 論

斑塊狀銀屑病的發(fā)生與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，免疫因素在該疾病的發(fā)生、發(fā)展中也有不可忽視的作用。有研究表明，精神壓力大、肥胖等因素會導(dǎo)致機(jī)體的表皮細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，促使T淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致炎癥因子水平升高，進(jìn)而誘發(fā)斑塊狀銀屑病〔7〕。因此，臨床治療斑塊狀銀屑病以抑制免疫系統(tǒng)紊亂、降低炎癥因子水平、緩解癥狀為主。

他克莫司軟膏可抑制炎癥因子生成，減輕表皮瘙癢、紅斑等癥狀；司庫奇尤單抗可選擇性結(jié)合IL-17A，阻斷其參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，減輕患者的臨床癥狀〔8，9〕。

研究表明，銀屑病的發(fā)生與T輔助細(xì)胞Th1/Th17誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，TH17細(xì)胞會生成IL-17A，會促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，破壞表皮屏障，并能使單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集至皮損處，引發(fā)炎癥反應(yīng)〔10，11〕。IL-17A信號通路啟動也會吸引中性粒細(xì)胞蛋白酶激活I(lǐng)L-36γ，而IL-36γ可作用于浸潤的髓系細(xì)胞及周圍組織，刺激TNF-α的生成，與IL-17A發(fā)揮協(xié)同作用，加重炎癥反應(yīng)〔12，13〕。此外，NLR作為新炎癥指標(biāo)，已被證實可以較好地反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)，其水平升高預(yù)示銀屑病病情進(jìn)展〔14〕。本研究結(jié)果說明司庫奇尤單抗聯(lián)合他克莫司軟膏治療老年中重度斑塊狀銀屑病可有效降低炎癥因子水平，減輕患者病情。分析原因在于，司庫奇尤單抗可以選擇性結(jié)合IL-17A，抑制其與內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-17受體結(jié)合，減少TNF-α、IL-36γ的生成，抑制銀屑病的下游炎性途徑，且不影響機(jī)體的免疫功能，對中重度斑塊狀銀屑病有良好的效果〔15〕。他克莫司可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白，對鈣調(diào)磷酸酶的活化起抑制作用，還能阻礙輔助T細(xì)胞活化，降低TNF-α、IL-17A等表達(dá)，發(fā)揮抗感染效果；該藥在發(fā)揮抗感染作用的同時還可以促進(jìn)皮膚膠原的合成，促進(jìn)機(jī)體的皮膚屏障功能的恢復(fù)，減輕銀屑病的癥狀〔16，17〕。上述二藥合用可從不同途徑發(fā)揮抗感染作用，減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕銀屑病的病情。

本研究說明司庫奇尤單抗聯(lián)合他克莫司軟膏治療老年中重度斑塊狀銀屑病可改善患者的生活質(zhì)量，這是因為上述二藥聯(lián)用可以強(qiáng)化抗炎效果，有效減輕老年中重度斑塊狀銀屑病患者的瘙癢、紅斑、皮膚干燥等癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量。二藥聯(lián)合治療老年中重度斑塊狀銀屑病不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。原因在于，他克莫司軟膏為外用藥膏，局部用藥后可經(jīng)皮膚吸收，不經(jīng)胃腸道途徑，不會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)〔18〕。司庫奇尤單抗半衰期長達(dá)27 d，單次注射后可長期發(fā)揮藥效，可有效減少多次注射引發(fā)的皮膚紅腫癥狀，且該藥物經(jīng)注射后僅分布于外周房室，不會對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，與他克莫司軟膏聯(lián)用安全性較好。

綜上，司庫奇尤單抗聯(lián)合他克莫司軟膏可有效降低老年中重度斑塊狀銀屑病患者的炎癥因子水平，改善患者的病情及生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)，安全性較高。