張亮，黃立安，徐安定

2021年10月28日，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院的王擁軍教授代表他的團隊在第13屆世界卒中大會上報告了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究的成果，同一天，CHANCE 2的主要結(jié)果在線發(fā)表于著名的《新英格蘭醫(yī)學雜志》[1]。CHANCE 2是繼氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究、新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究、替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究后在高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HRNICE）患者雙抗治療方面的又一項重要的臨床研究。該研究結(jié)果顯示，對于攜帶CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因的中國HR-NICE患者，短程聯(lián)合應用替格瑞洛和阿司匹林的90 d卒中風險低于聯(lián)合應用氯吡格雷和阿司匹林，同時不增加中重度出血風險。CHANCE 2研究開創(chuàng)了基因指導下卒中抗血小板治療的先河，為攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者的卒中二級預防帶來了福音。

1 CHANCE 2研究的背景

2013年，王擁軍教授團隊領(lǐng)銜完成的CHANCE研究在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表，首次證實對于發(fā)病24 h內(nèi)的HR-NICE患者，阿司匹林和氯吡格雷短期聯(lián)合應用相較于單獨使用阿司匹林可顯著降低90 d卒中復發(fā)率[2]。2018年，美國Johnston教授[3]領(lǐng)銜的POINT研究再次證實，與單用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用90 d可降低患者90 d內(nèi)復合血管事件和缺血性卒中的復發(fā)風險?；贑HANCE和POINT研究的結(jié)果，2019年美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）缺血性卒中/TIA預防指南將HR-NICE患者急性期雙抗治療的建議調(diào)整為最高推薦等級和最高證據(jù)級別（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。自此，HR-NICE患者急性期卒中二級預防進入了雙聯(lián)抗血小板治療時代。

CHANCE和POINT研究中的雙抗治療方案均是在阿司匹林基礎(chǔ)上使用氯吡格雷，但氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟細胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）酶轉(zhuǎn)化后方能發(fā)揮藥效，攜帶CYP2C19LOF等位基因的人群容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，從而降低其卒中預防的效果。對CHANCE研究進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者人群中，相比于單純阿司匹林抗血小板治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療在降低90 d卒中復發(fā)（9.4%vs.10.8%，HR0.93，95%CI0.69～1.23）和復合血管事件（9.4%vs. 10.9%，HR0.92，95%CI0.68～1.24）方面并未顯示出優(yōu)越性[4]。王伊龍教授等[5]的一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，在接受氯吡格雷治療的缺血性卒中/TIA患者中，攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者發(fā)生卒中和復合血管事件的風險比未攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者更高。這些結(jié)果證實了CYP2C19基因?qū)β冗粮窭字委熜Ч挠绊?，也提示我們在制訂HR-NICE人群卒中預防方案時需要考慮到CYP2C19基因的多態(tài)性（有25%的白色人種和60%的亞洲人群攜帶CYP2C19LOF等位基因）[3-4]。

替格瑞洛是不需要在肝臟代謝激活即可發(fā)揮抗血小板作用的P2Y12受體抑制劑，可直接阻斷血小板P2Y12受體，且不受CYP酶的影響，其抑制血小板聚集的能力可能與氯吡格雷相似或者更高。2016年發(fā)表的阿司匹林或替格瑞洛治療急性卒中或TIA的預后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究顯示，替格瑞洛治療HR-NICE患者的90 d缺血性卒中復發(fā)風險比阿司匹林降低13%，提示替格瑞洛在卒中二級預防中具有潛在價值[6]。2020年發(fā)表的THALES研究顯示，與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療30 d可將HR-NICE患者30 d內(nèi)的缺血性卒中復發(fā)絕對風險降低1.2%[7]。THALES研究再次證實對于HR-NICE患者，早期使用P2Y12受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療效果要優(yōu)于單用阿司匹林，同時也提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以作為HRNICE患者急性期二級預防治療的選擇之一。但THALES研究未比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在HR-NICE人群二級預防中的有效性和安全性，因此無法給出直接的證據(jù)支持在臨床實踐中選擇哪種藥物與阿司匹林聯(lián)合更優(yōu)，特別是對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林是否是更加優(yōu)選的卒中預防方案尚無充分的證據(jù)支持。

2017年發(fā)布的急性卒中或TIA患者血小板反應性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）試驗結(jié)果顯示，與聯(lián)合應用氯吡格雷和阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低急性HR-NICE患者，特別是攜帶CYP2C19LOF等位基因患者的血小板活性，減少抗血小板藥物抵抗帶來的風險[8]。這項研究結(jié)果表明，對于攜帶CYP2C19LOF等位基因的HRNICE急性期患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可能比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林有更好的卒中預防效果。為了進一步驗證此假設(shè)，王擁軍教授團隊設(shè)計并實施了CHANCE 2研究。

2 CHANCE 2結(jié)果解讀和思考

CHANCE 2是在中國202個研究中心開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對攜帶CYP2C19LOF等位基因的急性HRNICE患者卒中二級預防的有效性和安全性。納入的人群為攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者?；颊甙l(fā)病后24 h內(nèi)以1∶1的比例隨機分組，一組接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2～90日每日2次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰劑治療，另一組接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2～90日每日1次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰劑治療；此外2組均接受21 d的阿司匹林治療（第1日75～300 mg，第2～21日每日1次，每次75 mg）。

2019年9月-2021年3月，共計11 255例患者接受篩選，6412例患者被納入研究，其中5001例（78.0%）為中間代謝型，1411例（22.0%）為慢代謝型。研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組191例患者（6.0%）和氯吡格雷組243例患者（7.6%）在90 d內(nèi)卒中復發(fā)，替格瑞洛組90 d內(nèi)卒中復發(fā)風險降低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）。次要結(jié)局與主要結(jié)局的趨勢相同。在安全性終點方面，替格瑞洛組9例患者（0.3%）和氯吡格雷組11例患者（0.3%）發(fā)生中重度出血，2組中重度出血的發(fā)生率無顯著差異，但替格瑞洛組總的出血率高于氯吡格雷組（5.3%vs. 2.5%，HR2.18，95%CI1.66～2.85）。

對CHANCE 2卒中累積風險曲線分析發(fā)現(xiàn)，2組在第1周左右時差異較大，隨后2組的曲線較為接近，這表明在攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者中，替格瑞洛的使用所帶來的獲益主要發(fā)生在腦缺血事件后最初的幾天，這與CHANCE和POINT研究中雙抗治療所帶來獲益發(fā)生的時間一致，再一次驗證了CHANCE研究在卒中高復發(fā)期啟動雙抗治療策略的正確性。

值得注意的是，CH A NCE 2納入的均為攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者，CHANCE的受試者中CYP2C19LOF等位基因攜帶者約有60%，但CHANCE 2中氯吡格雷雙抗治療組90 d卒中復發(fā)率（7.6%）卻低于CHANCE研究中的氯吡格雷雙抗治療組（8.2%）。為了進一步解釋這個疑問，需要對研究受試人群的基礎(chǔ)資料進一步對比分析，探討血管危險因素等可能影響卒中復發(fā)的因素是否存在差異。當然，另一個可能的解釋是，隨著我國卒中綜合防治能力的提高，HR-NICE患者的卒中復發(fā)風險逐漸降低，導致CHANCE 2研究中患者90 d的卒中復發(fā)率較CHANCE研究時有所降低。之所以有這個推斷，是因為CHANCE 2研究中患者90 d的卒中復發(fā)風險整體上低于CHANCE研究，且對CHANCE研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19LOF等位基因并接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療患者的90 d卒中復發(fā)率為9.4%，較CHANCE 2研究中氯吡格雷雙抗治療組的卒中復發(fā)率高1.8%。

在替格瑞洛治療的安全性方面，CHANCE 2研究結(jié)果與早期替格瑞洛在心血管領(lǐng)域的研究結(jié)果類似，即不增加嚴重出血風險，但增加了鏈激酶和rt-PA在冠狀動脈閉塞中的全球應用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定義的輕度出血風險和不良事件發(fā)生率[9]。SOCRATES研究是另外一項比較替格瑞洛與阿司匹林卒中預防安全性和有效性的研究，結(jié)果顯示替格瑞洛與阿司匹林相比，出血風險無明顯增加。而在THALES試驗中，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗治療嚴重出血率和顱內(nèi)出血率均高于阿司匹林單抗治療。雖然上述研究在替格瑞洛治療的主要安全性終點結(jié)局上存在差異，但總的來說，目前比較被認可的觀點是替格瑞洛在卒中預防上的效果是明確的，患者整體上是獲益的，但同時也需警惕其帶來的出血風險。

如何將替格瑞洛的出血風險盡可能地降低呢？一方面，我們可以考慮借鑒心血管領(lǐng)域的治療經(jīng)驗，借助快速風險分層和早期實施美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/AHA指南措施能否抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者的不良結(jié)局（can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA guidelines，CRUSADE）研究、支架置入及后續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療患者出血并發(fā)癥預測的推導和驗證（derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy，PRECISE）研究中的出血風險評分工具來指導替格瑞洛抗血小板治療。另外一方面，嚴格控制雙抗治療的時程。從CHANCE、CHANCE 2及POINT研究的時程分析結(jié)果來看，HRNICE患者雙聯(lián)抗血小板治療21 d可能是最佳時程。THALES研究中替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的嚴重出血率（0.5%）和顱內(nèi)出血率（0.4%）均高于CHANCE 2研究中的替格瑞洛組（中-重度出血率0.3%，顱內(nèi)出血率0.1%），而THALES研究中雙聯(lián)抗血小板治療時程是30 d，其受試者嚴重出血風險增加是否與雙抗治療持續(xù)時間長有關(guān)尚需進一步的時程分析結(jié)果。

CHANCE 2研究給急性HR-NICE患者的抗血小板治療提供了更多的選擇，但同時也可能給臨床醫(yī)師帶來新的困惑，即HR-NICE患者急性期的雙抗治療策略該如何制訂：是基于CHANCE 2的研究結(jié)果，對所有患者常規(guī)進行基因檢測，在基因指導下選擇抗血小板方案？還是考慮到基因檢測的難度和額外的費用，繞行基因檢測，所有患者采用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的方案？抑或是綜合考慮患者獲益及出血風險進行個體化選擇？

我們對目前的幾項大型雙抗臨床研究進行比較發(fā)現(xiàn)，繞行基因檢測，常規(guī)進行替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療是欠妥的，理由如下：①CHANCE和POINT研究中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案降低主要研究結(jié)局及缺血性卒中復發(fā)風險的幅度要高于THALES研究中的阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的方案，但出血風險尤其是顱內(nèi)出血風險卻較低；②CHANCE研究的亞組分析顯示，未攜帶CYP2C19LOF等位基因的患者采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療降低90 d卒中復發(fā)風險的幅度要遠高于THALES和CHANCE 2研究中阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療的患者，出血風險無增加。由此可見，對于未攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者，其急性期更適合選擇氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，而繞行基因檢測，常規(guī)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療則會降低患者的整體獲益并增加出血風險?？紤]到現(xiàn)階段常規(guī)基因檢測在臨床實踐中存在困難，臨床上綜合考慮患者獲益及出血風險，個體化選擇雙抗方案可能是可行的。例如：對合并有冠心病的患者，考慮到替格瑞洛在心血管領(lǐng)域中較充分的獲益證據(jù)，優(yōu)先選擇替格瑞洛；運用CRUSADE、PRECISE等出血風險評分工具，對出血風險偏高的患者盡量避免使用替格瑞洛，但個體化治療策略尚需接受時間的檢驗。

CHANCE 2研究是全球腦血管病精準醫(yī)學領(lǐng)域第1項臨床試驗，它開創(chuàng)了基因指導下卒中抗血小板治療的先河，為替格瑞洛用于攜帶有CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE人群急性期抗血小板治療提供了更加堅實的循證醫(yī)學證據(jù)。由于CHANCE 2研究的受試者均為中國患者，研究結(jié)果是否具有全球普適性，仍然是個問號，需要針對更多種族人群的研究證據(jù)加以驗證。

除此之外，單純基于CYP2C19基因多態(tài)性檢測并不能全面地反映個體的氯吡格雷和替格瑞洛代謝狀態(tài)，也不能反映患者是否同時存在替格瑞洛抵抗。血小板聚集率是反映抗血小板藥物抗血小板效果最直接的方法，但其結(jié)果有一定的滯后性，基于血小板聚集情況指導急性期用藥存在困難，且有一定的試錯風險，特別是對于HR-NICE這類早期復發(fā)風險更高的人群。但血小板聚集率檢測可以作為基因指導下卒中抗血小板治療效果的一種檢驗方法，將其與基因多態(tài)性檢測聯(lián)合使用，更有助于抗血小板的精準選擇，同時也有助于評估患者抗血小板治療的出血風險。

3 展望

缺血性卒中有高復發(fā)率的特點，盡管遵循指南進行卒中的二級預防，卒中患者仍有3%～6%的卒中復發(fā)殘余風險，如何降低復發(fā)殘余風險將成為決定卒中二級預防成敗的關(guān)鍵。

從臨床實踐角度來看，可以將卒中復發(fā)殘余風險分為醫(yī)療質(zhì)量殘余風險、證據(jù)殘余風險和未知的殘余風險。隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學的發(fā)展及應用，越來越多未知的殘余風險被發(fā)現(xiàn)，持續(xù)推動了臨床研究的發(fā)展和臨床指南的更新。下一階段，將基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學整合的多組學研究有可能成為發(fā)現(xiàn)新治療靶點的重要工具。

近年來，隨著心血管領(lǐng)域幾項抗炎治療隨機對照試驗結(jié)果的發(fā)表，殘余炎癥風險成為了卒中防治領(lǐng)域?qū)W術(shù)關(guān)注的焦點[10-11]。從第3次中國國家卒中登記（China national stroke registry 3，CNSR3）隊列研究結(jié)果來看，約1/3的缺血性腦血管病患者存在殘余炎癥風險，殘余炎癥風險是卒中復發(fā)的獨立危險因素（校正HR1.18，95%CI1.00～1.40，P=0.05），抗炎治療可能有助于降低卒中復發(fā)殘余風險[12]。低劑量秋水仙堿（low dose colchicine，LoDoCo）2研究顯示使用低劑量秋水仙堿抗炎治療對冠心病患者有保護作用[11]，王擁軍教授團隊領(lǐng)銜的評估秋水仙堿在降低卒中復發(fā)風險作用的研究——CHANCE 3正在招募分中心，期待該研究結(jié)果能為我們打開卒中二級預防抗炎治療的大門。