朱秀麗 陳 思

門靜脈血栓（PVT）是指發(fā)生于門靜脈主干、門靜脈左右分支、脾靜脈或腸系膜上靜脈的血栓，急性PVT 可能引起腸系膜缺血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腸壞死，慢性PVT 可導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性。PVT 是肝硬化常見的并發(fā)癥，可影響肝硬化患者的預(yù)后，升高患者的病死率[1]。肝硬化合并PVT 患者缺乏典型的臨床癥狀，發(fā)病隱匿，通常需要結(jié)合慢性肝病史和典型的影像學(xué)特征進行診斷，還需注意與門靜脈癌栓、非肝硬化合并PVT等相鑒別。血清學(xué)檢查可用于肝硬化合并PVT 的輔助診斷，部分指標(biāo)對于肝硬化合并PVT 有較高的診斷價值，并且具有創(chuàng)傷小、費用低、可短期內(nèi)多次檢測等優(yōu)勢。本文就目前已被報道的肝硬化合并PVT 的血清學(xué)標(biāo)志物作一綜述。

1 D-二聚體

D-二聚體是一種由纖溶系統(tǒng)介導(dǎo)的交聯(lián)纖維蛋白分解產(chǎn)物，其表達(dá)水平隨著纖維蛋白溶解而升高，可作為內(nèi)源性纖溶指標(biāo)，PVT 患者的D-二聚體水平可以預(yù)測疾病的進展和預(yù)后[2]。梅勇等[3]的研究表明，PVT 組的D-二聚體表達(dá)水平高于非PVT 組，多因素分析結(jié)果顯示D-二聚體是肝硬化合并PVT 的危險因素；此外，該研究結(jié)果指出，D-二聚體聯(lián)合P-選擇素診斷肝硬化合并PVT 的敏感度和特異度均較高。王力等[4]的研究結(jié)果顯示D-二聚體聯(lián)合P-選擇素診斷PVT 的敏感度為82.0%，特異度為97.6%。Deng 等[5]對52 例因HBV 相關(guān)肝硬化門靜脈高壓而接受手術(shù)治療的患者進行了一項前瞻性研究，觀察圍手術(shù)期D-二聚體水平的動態(tài)變化，結(jié)果顯示術(shù)后PVT 組的D-二聚體水平顯著高于非PVT 組，這提示術(shù)后動態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平有助于PVT的早期診斷。頓少志[6]的研究顯示，肝硬化合并PVT 患者的血清D-二聚體水平較高，經(jīng)抗凝治療后，D-二聚體水平隨著血栓消失而有一定程度降低，這提示D-二聚體可用于評估PVT患者的病情及抗凝療效。

2 P-選擇素

P-選擇素是選擇素家族的重要黏附分子之一，其是一種敏感的炎性反應(yīng)和血小板活化標(biāo)志物，可以通過介導(dǎo)血小板、內(nèi)皮細(xì)胞黏附，以及與白細(xì)胞的相互作用，參與炎性反應(yīng)和血栓形成的過程。抑制P-選擇素表達(dá)及其與配體的結(jié)合和相互作用，可使病理狀態(tài)下血栓局部的白細(xì)胞聚集減少、細(xì)胞因子及組織因子表達(dá)均下調(diào)、纖維蛋白生成減少，從而抑制血栓形成[7-8]。Wei 等[9]的研究納入了144 例因肝硬化門靜脈高壓行脾切除術(shù)的患者，分為PVT組和非PVT 組，結(jié)果表明P-選擇素在預(yù)測術(shù)后發(fā)生PVT 方面具有重要價值，且術(shù)后第1 天和第3 天的P-選擇素水平對于PVT 的早期診斷價值較高。Fei 等[10]的研究納入了137 例肝硬化失代償期患者，比較D-二聚體、P-選擇素和血小板計數(shù)診斷PVT 的價值，結(jié)果顯示D-二聚體的敏感度最高，P-選擇素的特異度最高。此外，多項研究結(jié)果均表明P-選擇素診斷肝硬化合并PVT 具有較高價值，并且P 選擇素與D-二聚體聯(lián)合診斷的價值高于兩者單獨診斷[3-4,11]。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶-9

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在組織損傷、愈合和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與血管生成，研究表明其與深靜脈血栓形成、動脈粥樣硬化、胰腺癌、慢性阻塞性肺疾病等有關(guān)[12-15]。研究顯示肝硬化失代償期合并PVT 患者的血清MMP-9 表達(dá)水平較高，在血栓消失后其水平降低，且抗凝治療前后的MMP-9 水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這提示MMP-9 可以作為PVT 的標(biāo)志物[6,16]。Li 等[17]研究了MMP-9在不同病情嚴(yán)重程度的慢性乙型肝炎患者中的表達(dá)及其與炎性反應(yīng)的相關(guān)性，結(jié)果顯示MMP-9 在不同的炎性反應(yīng)等級（包括G0、G1、G2、G3 和G4）和不同纖維化階段（包括S0、S1、S2、S3 和S4）的表達(dá)水平有差異，但均高于健康體檢者，這提示MMP-9 可能在肝臟的病理進程中發(fā)揮著重要作用，且與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。因此，MMP-9 監(jiān)測不僅適用于PVT患者，而且應(yīng)擴大監(jiān)測對象范圍，如應(yīng)用于慢性肝炎患者等。

4 血脂

脂蛋白a 是由與載脂蛋白a 共價連接的低密度脂蛋白顆粒組成的大分子，其與纖溶酶原具有較強的結(jié)構(gòu)同源性，因此可能抑制纖維蛋白溶解，脂蛋白a 高表達(dá)可能會促進血栓形成[18-19]。多項研究表明，脂蛋白a 的表達(dá)水平與血栓形成有關(guān)[20-22]。Shi 等[23]的一項前瞻性研究納入了77 例因肝硬化門靜脈高壓行脾切除術(shù)的患者，多因素分析結(jié)果顯示術(shù)后第3 天的血清脂蛋白a 水平是PVT 的獨立危險因素，其診斷PVT 的敏感度為87.0%，特異度為88.9%；該研究結(jié)果提示肝硬化患者行脾切除術(shù)后第3 天的血清脂蛋白a 水平是PVT 形成的有效預(yù)測因子。研究表明，肝癌患者的脂蛋白a 表達(dá)水平高于健康人群，其中合并PVT 的患者脂蛋白a 水平高于非PVT 患者，這提示脂蛋白a 可以作為肝癌患者是否合并PVT 的預(yù)測因子[24]。

Habib 等[25]的研究表明高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與肝功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，終末期肝病模型（MELD）聯(lián)合HDL-C 可以更好地判斷肝硬化合并PVT 患者1 年內(nèi)的預(yù)后[26-27]。一項回顧性研究納入了117 例肝硬化合并PVT 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C 水平隨肝功能惡化而顯著降低，HDL-C 預(yù)測患者1 年病死率的ROC 曲線下面積為0.744；此外，該研究通過多元邏輯回歸模型發(fā)現(xiàn)HDL-C 水平與患者病死率獨立相關(guān)[28]。

5 VEGF

VEGF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，能夠通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞促進血小板黏附和活化[29]。近年來，關(guān)于VEGF 與PVT 關(guān)系的報道越來越多。劉軍等[30]收集了146 例肝硬化門靜脈高壓患者的血清及組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)脾切除術(shù)后PVT 組的血清和組織VEGF水平均高于非PVT 組，這提示VEGF 可能參與了PVT 的形成過程。姚運海等[31]通過回歸分析發(fā)現(xiàn)血清VEGF 水平是肝硬化合并PVT 的獨立危險因素。Kim 等[32]的研究表明，肝癌合并PVT 患者的血清 VEGF 水平顯著高于非PVT 者。

6 纖維蛋白原

纖維蛋白原（FIB）主要由肝臟合成，是一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)，對血栓性疾病的診斷及預(yù)后預(yù)測具有重要價值[33]。周磊[34]的研究顯示FIB 是肝硬化合并PVT 的獨立危險因素，F(xiàn)IB 水平升高會增高發(fā)生PVT 的風(fēng)險。但有學(xué)者得出不同的結(jié)論，如解敬偉等[35]的研究顯示，肝硬化患者血漿FIB 水平隨肝功能惡化程度的加重而呈下降趨勢，相關(guān)性分析結(jié)果顯示肝功能分級與FIB 呈負(fù)相關(guān)，且PVT 的形成與FIB 呈負(fù)相關(guān)；此外，PVT組的血漿FIB 水平明顯低于非PVT 組，D-二聚體與FIB 聯(lián)合檢測診斷PVT 的敏感度為83. 33%，特異度為78. 82%，均高于單項檢測，這與方翔等[36]的研究結(jié)論相符，可能的原因是肝硬化失代償期患者肝細(xì)胞受損嚴(yán)重甚至壞死，導(dǎo)致FIB 合成減少，消耗增加。上述研究表明FIB 可通過不同途徑增高發(fā)生血栓的風(fēng)險，F(xiàn)IB 高表達(dá)與血栓形成有關(guān)，且部分FIB 低表達(dá)的患者也可能患有嚴(yán)重的血栓栓塞性疾病，目前相關(guān)致病機制尚未明確[37]。

7 白細(xì)胞

白細(xì)胞參與了外源性血栓的形成過程。研究表明白細(xì)胞增多可增高發(fā)生血栓的風(fēng)險[38-39]。Reiter等[40]研究顯示，發(fā)生深靜脈血栓的患者白細(xì)胞水平明顯升高，可能原因是血栓形成及隨后的靜脈壁損傷會引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征。多項研究表明，肝硬化合并PVT 組的白細(xì)胞計數(shù)高于非PVT 組，這提示外周血白細(xì)胞計數(shù)升高會增高肝硬化患者發(fā)生PVT 的風(fēng)險[34,36]。Lu 等[41]回顧性分析了124例行血運重建術(shù)的肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較低、術(shù)前門靜脈主干直徑較大且無胃底靜脈曲張的患者在圍手術(shù)期發(fā)生PVT 的風(fēng)險較高。另有研究表明，脾切除術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生PVT 的危險因素包括術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較低、術(shù)后血小板計數(shù)升高，以及凝血酶原時間（PT）延長，這可能是由于脾切除術(shù)后患者的血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞計數(shù)在短時間內(nèi)迅速升高，血液處于高凝狀態(tài)，從而增高了術(shù)后發(fā)生血栓的風(fēng)險[42-43]。

8 凝血因子Ⅷ

凝血因子Ⅷ是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的，在凝血酶的激活下可參與血栓的形成過程。研究顯示，凝血因子Ⅷ高表達(dá)是發(fā)生深靜脈血栓的危險因素，且與復(fù)發(fā)性深靜脈血栓有關(guān)[44]。與健康受試者相比，肝硬化患者門脈循環(huán)中凝血因子Ⅷ的表達(dá)水平升高，可誘發(fā)高凝狀態(tài)，增高發(fā)生PVT 的風(fēng)險[45-46]。Praktiknjo 等[47]檢測了20 例行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的肝硬化患者的門靜脈和體循環(huán)中凝血因子Ⅷ的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其高表達(dá)可能與PVT 形成有關(guān)。

9 PT

PT 是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致血漿凝固所需的時間。PT 是反映外源性凝血系統(tǒng)功能的指標(biāo)，也是臨床上抗凝治療的監(jiān)測指標(biāo)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為肝硬化失代償期患者凝血因子合成減少，PT 延長，機體處于低凝狀態(tài)，不易發(fā)生血栓；但Tripodi等[48]的研究發(fā)現(xiàn)PT 延長時，部分肝硬化患者處于高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險增高。因此，有學(xué)者認(rèn)為肝硬化患者不是單純處于低凝或高凝狀態(tài)，而是在體內(nèi)凝血因子減少的情況下，再次達(dá)到一個脆弱的平衡狀態(tài)，一旦失去平衡，便可能發(fā)生血栓或出血[49]。研究表明，在脾切除術(shù)后的患者中，PT延長與PVT的發(fā)生有關(guān)[42]。一項大型隊列研究表明，肝硬化患者PT 延長會增高發(fā)生PVT 的風(fēng)險[50]。

研究表明，C 反應(yīng)蛋白、IL 家族、TNF 等可能與PVT 的發(fā)生有關(guān)[51-52]，但相關(guān)報道較少，且部分研究結(jié)果缺乏統(tǒng)計學(xué)意義，有待更多研究進一步探究。綜上所述，通過檢測肝硬化患者發(fā)生PVT 的血清學(xué)標(biāo)志物，可以更準(zhǔn)確地評估病情及預(yù)后。期待今后多開展長期、多中心的研究，以篩選出更為精準(zhǔn)的血清學(xué)標(biāo)志物。