張先蒙，謝 駿，張福婭

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

冠心病是當(dāng)今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一[1],其主要病理生理機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或阻塞所致的心肌缺血或壞死，多發(fā)于40歲以上成人，男性發(fā)病早于女性，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較高。冠心病分為慢性冠脈病和急性冠脈綜合征。前者包括穩(wěn)定型心絞痛、缺血性心肌病和隱匿性冠心病，后者包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及冠心病猝死[1]。Lp-PLA2作為一種血管特異性炎癥因子，主要由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞合成分泌，同時(shí)受體內(nèi)多種炎性因子調(diào)節(jié)，研究表明，Lp-PLA2是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和反映動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性強(qiáng)弱與否的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)之一，Lp-PLA2可作為冠心病預(yù)測(cè)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)血清Lp-PLA2的水平也可以反應(yīng)冠脈病變的嚴(yán)重程度及預(yù)后[2]。本文主要從Lp-PLA2的簡(jiǎn)介，Lp-PLA2可以促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展，Lp-PLA2可以作為新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生，Lp-PLA2可以評(píng)價(jià)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，Lp-PLA2可以評(píng)價(jià)冠心病患者的預(yù)后等角度闡述Lp-PLA2與冠心病的相關(guān)性。

1 Lp-PLA2簡(jiǎn)介

Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是一種炎癥細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞)分泌的促進(jìn)氧化磷脂水解的磷脂酶，是磷脂酶A2超家族中的一員，相對(duì)分子質(zhì)量為45.4 kD。Lp-PLA2在血液中主要與載脂蛋白B的脂蛋白結(jié)合。目前測(cè)定Lp-PLA2的方法主要有血漿濃度測(cè)定和酶活性測(cè)定兩種方法。有關(guān)檢測(cè)方法的選擇國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究爭(zhēng)議較大。兩種Lp-PLA2的檢測(cè)方法各有其優(yōu)勢(shì)，具體檢測(cè)方法的選擇仍需根據(jù)研究需要綜合分析考慮后選取。國(guó)內(nèi)研究大多主張采用ELISA測(cè)定Lp-PLA2的血漿濃度，認(rèn)為該方法具有重復(fù)性好，可滿足大樣本檢測(cè)需求等優(yōu)點(diǎn)，研究建議Lp-PLA2<200 g/L為正常水平，200～223 g/L為中度升高，Lp-PLA2>223 g/L為明顯升高[3]。這一指標(biāo)水平的設(shè)定為后續(xù)其他有關(guān)Lp-PLA2的研究提供了重要的參考價(jià)值。然而，國(guó)外研究指出該方法因其在危險(xiǎn)分層評(píng)估方面不如酶活性法精確[8]，且認(rèn)為ELISA僅能檢測(cè)部分Lp-PLA2(主要是與HDL結(jié)合)的濃度。酶活性法先將樣本經(jīng)過特定化學(xué)反應(yīng)后測(cè)定并計(jì)算吸光度變化，可以直接反應(yīng)Lp-PLA2的活性水平。因此，國(guó)外研究認(rèn)為，酶活性法與ELISA相比較，前者具有準(zhǔn)確性強(qiáng)以及受環(huán)境影響小等優(yōu)勢(shì)[4]。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)在臨床中使用酶活性法測(cè)定Lp-PLA2酶活性，以預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生。由于國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究Lp-PLA2檢測(cè)方法差異較大，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究數(shù)據(jù)難以互相借鑒整合，這可能會(huì)成為導(dǎo)致各研究結(jié)論不同的重要原因之一。

2 Lp-PLA2可以促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展

Lp-PLA2在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。Lp-PLA2在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，通過介導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)最終損傷血管內(nèi)膜達(dá)到促進(jìn)粥樣硬化的作用。具體作用機(jī)制如下：Lp-PLA2通過水解在低密度脂蛋白的磷脂甘油支架上的乙?；?，生成兩種炎癥因子，即溶血磷脂酰膽堿和游離的氧化脂肪酸[5]。在這兩種炎癥因子的作用下，通過上調(diào)CD40配體、多種黏附因子及細(xì)胞因子表達(dá)水平，從而減弱了內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張功能；同時(shí)促進(jìn)氧化修飾以及增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)。從而達(dá)到促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的形成和動(dòng)脈壁管腔狹窄[6]；此外，低密度脂蛋白經(jīng)過Lp-PLA2的水解后生成氧化型低密度脂蛋白，進(jìn)一步被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而生成更多的Lp-PLA2進(jìn)入惡性循環(huán)。

3 Lp-PLA2可以作為新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生

導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)因素有很多，傳統(tǒng)的常見危險(xiǎn)因素包括：血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖、年齡>40歲、性別(男性平均年齡小于女性)以及有冠心病的家族史等[7]。目前臨床上缺乏兼具高靈敏度與高特異度的冠心病篩查指標(biāo)。血漿高水平Lp-PLA2與上述傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素類似，與冠心病的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，并且與傳統(tǒng)冠心病的危險(xiǎn)因素相比較具有較高的靈敏度與特異度。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是多病因的疾病，是多種危險(xiǎn)因素作用于不同環(huán)節(jié)所致。近年來，隨著越來越多研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在冠心病粥樣硬化斑塊特別是不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)顯著[8]。Lp-PLA2在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血漿中高水平表達(dá)，進(jìn)一步論證了Lp-PLA2水平的高低與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系。Lp-PLA2血漿水平的高低與冠脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與斑塊壞死核心體積及纖維帽厚度呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究以酶活性法為檢測(cè)方法作標(biāo)準(zhǔn)，將225 nmol/(min·mL)作為L(zhǎng)p-PLA2的臨界點(diǎn)，用于識(shí)別心血管疾病高?；颊遊9]，當(dāng)人體血清Lp-PLA2>225 nmol/(min·mL)時(shí)，冠心病的發(fā)生率顯著增高。因此根據(jù)人體血清Lp-PLA2水平可以用來評(píng)價(jià)動(dòng)脈易損斑塊穩(wěn)定性，有望成為預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生，特別是預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在冠心病的危險(xiǎn)因素中,Lp-PLA2作為對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的補(bǔ)充，特別是急性冠脈綜合征患者而言，Lp-PLA2有著重要的臨床診斷價(jià)值。

4 Lp-PLA2可以評(píng)價(jià)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度

上述研究指出，Lp-PLA2有望成為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的新型獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Lp-PLA2是否能夠在一定程度上反應(yīng)冠脈狹窄病變的嚴(yán)重程度成為了越來越多研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)與冠脈病變支數(shù)、冠脈狹窄程度及危險(xiǎn)分層這三個(gè)方面是密不可分的。

從冠脈病變支數(shù)角度來看，冠心病患者冠脈病變支數(shù)與Lp-PLA2的水平呈正相關(guān)。在冠心病患者中，冠脈三支病變組較冠脈雙支病變組及冠脈單支病變組血漿Lp-PLA2水平顯著升高[10]。

從冠脈狹窄程度來看，臨床上通常依據(jù)冠心病患者冠脈造影結(jié)果，采用Gensini評(píng)分或者Syntax評(píng)分定量分析冠脈病變的狹窄程度，冠心病患者Gensini評(píng)分或者Syntax評(píng)分得分越高提示該患者冠脈狹窄程度越重。目前認(rèn)為，血漿Lp-PLA2水平與冠脈狹窄程度成正相關(guān)，即高水平血漿Lp-PLA2的冠心病患者其Gensini評(píng)分[11]或者Syntax評(píng)分[12]往往高于低水平Lp-PLA2的冠心病患者。

從冠心病患者危險(xiǎn)分層角度來看，臨床上通常依據(jù)患者年齡、心率、收縮壓、肌酐、KILLIP分級(jí)、入院時(shí)有無心臟驟停、心電圖有無ST-T改變及有無心肌壞死標(biāo)志物升高這幾方面算出患者的GRACE評(píng)分得分，并按一定范圍將冠心病患者分為低危(得分≤108分)、中危(得分109～140分)及高危(得分>140分)。該評(píng)分在臨床上為冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的危險(xiǎn)程度判斷及治療策略的選擇提供了重要臨床參考價(jià)值。冠心病患者尤其是非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者GRACE評(píng)分與其血漿Lp-PLA2的水平呈正相關(guān)。Lp-PLA2可以在一定程度上反應(yīng)患者危險(xiǎn)分層[13]，高危險(xiǎn)組冠心病患者血漿Lp-PLA2水平顯著高于低危險(xiǎn)組冠心病患者血漿Lp-PLA2水平。

因此，Lp-PLA2反映冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度是多方面的，無論是從冠脈病變支數(shù)、Gensini評(píng)分、Syntax評(píng)分以及GRACE評(píng)分均體現(xiàn)了冠心病患者血漿Lp-PLA2水平與冠脈病變嚴(yán)重程度成正相關(guān)。因此，Lp-PLA2未來有望應(yīng)用于臨床中為早期(冠脈造影術(shù)前)判斷冠心病患者冠脈病變的嚴(yán)重程度提供了重要的實(shí)驗(yàn)室檢查手段。

5 Lp-PLA2可以評(píng)價(jià)冠心病患者的預(yù)后

Lp-PLA2的水平與粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性明顯相關(guān)，因此，Lp-PLA2對(duì)評(píng)價(jià)冠心病的預(yù)后，特別是急性冠脈綜合征患者的預(yù)后有著重要的潛在性價(jià)值。冠心病患者術(shù)后主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events,MACE)的發(fā)生是評(píng)價(jià)冠心病預(yù)后的重要參考指標(biāo)。由于冠心病臨床分類包括穩(wěn)定型冠脈病與急性冠脈綜合征，穩(wěn)定型冠脈病與急性冠脈綜合征患者預(yù)后本身就存在較大差異，即穩(wěn)定型冠脈病患者群體的預(yù)后整體好于急性冠脈綜合征患者群體的預(yù)后[14]。因此，評(píng)價(jià)冠心病患者的預(yù)后需要將穩(wěn)定型冠脈病及急性冠脈綜合征分開討論。

穩(wěn)定型冠脈病的患者Lp-PLA2水平與今后MACE事件的發(fā)生具有明顯的正相關(guān)性[15]。高水平血漿 Lp-PLA2穩(wěn)定型冠脈病患者出院后MACE事件的發(fā)生率顯著高于低水平Lp-PLA2的穩(wěn)定型冠脈病的患者。

急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者，出院后血漿高水平Lp-PLA2的不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死的患者不良心血管事件的發(fā)生、支架再狹窄率顯著高于低水平組[16]。對(duì)于ST段抬高型心肌梗死的患者，高水平血清Lp-PLA2患者較低水平患者經(jīng)PCI治療后MACE事件的發(fā)生率高且生存率低[17]，即低水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后明顯好于高水平Lp-PLA2急性ST段抬高型心肌梗死的患者。然而，值得注意的是，他汀類藥物作為冠心病患者的基礎(chǔ)用藥，具有抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣斑塊從而改善血管內(nèi)皮功能的作用。他汀類藥物的應(yīng)用會(huì)明顯影響患者血清Lp-PLA2的水平，改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)后，降低不良心血管事件的發(fā)生。術(shù)后長(zhǎng)期規(guī)律服用他汀類藥物的急性冠脈綜合征患者Lp-PLA2的水平與其今后MACE事件的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]，說明他汀類藥物的應(yīng)用可改善高水平Lp-PLA2急性冠脈綜合征患者的預(yù)后。

6 小結(jié)與展望

冠心病目前是全世界最嚴(yán)重的致死性疾病，占所有疾病死亡率的近三分之一，嚴(yán)重威脅人們的生命安全。Lp-PLA2作為一種血管炎性因子，其與冠心病之間的關(guān)系近年來引起很多醫(yī)學(xué)同仁的關(guān)注[19]。Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成機(jī)制有了比較明確的解釋，同時(shí)，Lp-PLA2的檢測(cè)技術(shù)也日臻完善，主要包括ELISA檢測(cè)Lp-PLA2的濃度以及酶活性法檢測(cè)Lp-PLA2酶活性。Lp-PLA2有望成為預(yù)測(cè)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且Lp-PLA2對(duì)評(píng)價(jià)冠心病冠脈病變嚴(yán)重程度及預(yù)后也是目前多項(xiàng)研究的重點(diǎn)。由于各研究之間存在Lp-PLA2檢測(cè)方法、納入研究標(biāo)準(zhǔn)的不同、患者治療處理措施的不同等因素，導(dǎo)致相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在差異，Lp-PLA2的水平能否有效判斷冠心病患者冠脈狹窄程度及預(yù)后尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此這些問題有待更多的研究來進(jìn)一步解決與證實(shí)。