許敏 程緯民 李雪萍 曾清

廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 廣西 南寧 530023

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）屬于急性血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）中的一種，由于大量微血栓形成導致多器官功能損傷和血小板嚴重減少而致命。TTP的典型臨床表現(xiàn)為“五聯(lián)征”，包括血小板減少﹑微血管病性溶血性貧血﹑發(fā)熱﹑精神癥狀和腎功能損害。在20世紀90年代，由于缺乏有效的治療手段，TTP患者的死亡率達到90%[1]。1982年，研究人員在TTP患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了與血栓形成密切相關的超大型VWF（Von Willebrand 因子）多聚體[2]，而血管性血友病因子裂解酶 (ADAMTS13)是血漿中裂解VWF的新型金屬蛋白酶，當ADAMTS13活性下降或缺乏時，VWF無法正常降解，從而形成了血栓，并消耗了血小板，導致血小板減少，進而引發(fā)TTP[3]。TTP根據(jù)有無ADAMTS13基因異常分為遺傳性和獲得性兩種[4]。遺傳性TTP為ADAMTS13絕對缺乏，活性明顯降低；而獲得性TTP僅表現(xiàn)為活性下降，主要由于感染﹑自身免疫疾病﹑藥物等原因導致的ADAMTS13抗體形成導致。隨著TTP發(fā)病機制的逐漸明朗，相應的治療方案應運而生。

1 血漿置換

血漿置換治療TTP的原理主要為通過血漿補充ADAMTS13以及清除ADAMTS13抗體和過多的超大VWF。新鮮冰凍血漿和普通冰凍血漿均可用于進行血漿置換。每次血漿置換的量為患者的血漿容量的1～1.5倍；目前仍缺乏血漿置換頻次的標準，臨床多進行每天1～2次血漿置換，直到TTP臨床癥狀消失﹑血小板計數(shù)大于150X10～9/L﹑乳酸脫氫酶正常2～3天，然后改為隔天1次直至停用血漿置換。血漿置換的應用使TTP的死亡率降低到小于10%，至今血漿置換在TTP治療的首選地位仍不可撼動，且當懷疑為TTP時應立即進行血漿置換治療[5]。若條件有限無法進行血漿置換，可暫予行血漿輸注，后續(xù)創(chuàng)造條件行血漿置換。一項回顧性研究統(tǒng)計了18例成人TTP患者，其中6例未使用血漿置換治療的患者無一存活，另外使用了血漿置換的12例患者有效率僅為75%[6]，可能與未能早期診斷，沒有盡早開展血漿置換有關。

2 糖皮質激素

TTP的發(fā)生有免疫機制參與，糖皮質激素治療TTP的原理主要在于其抗免疫作用。有研究表明糖皮質激素合用其他免疫抑制劑如環(huán)孢素﹑長春新堿有助于提高療效及降低死亡率[7, 8]。一項前瞻性研究表明大劑量激素（甲強龍10mg/kg/d X 3d，繼而2.5mg/kg/d）聯(lián)合血漿置換較標準劑量激素(甲強龍1mg/kg/d)聯(lián)合血漿置換治療TTP可以獲得更高的緩解率[9]。日本的TTP指南認為治療期間當血小板大于50X10～9/L時予阿司匹林抗血小板治療，直到停止使用甲強龍。

3 利妥昔單抗

利妥昔單抗通過清除CD20+B淋巴細胞來清除其產(chǎn)生的抗ADAMTS13抗體，進而達到治療TTP的作用[10]。目前利妥昔單抗已經(jīng)被作為一線治療方案推薦用于TTP治療。一項回顧性研究表明使用血漿置換/血漿輸注+糖皮質激素+利妥昔單抗和/或免疫抑制劑比使用血漿置換/血漿輸注+糖皮質激素治療TTP療效更優(yōu)[11]。對于復發(fā)或難治性TTP，有前瞻性研究表明緩解率高達98%。有文獻報導利妥昔單抗治療TTP的前瞻性研究結果顯示其總有效率為90%[12]。目前較多文獻報道使用的方案為血漿置換后24h應用利妥昔單抗375mg/m2/week，連續(xù)使用4～8周。

4 caplacizumab

Caplacizumab是一種雙價納米抗體，是通過阻斷超大VWF多聚體與血小板聚集來降低血小板粘附和消耗治療TTP。Caplacizumab于2019年被美國FDA批準用于治療成人獲得性TTP[13]。Caplacizumab的臨床III期研究Hercules試驗結果顯示：與安慰劑相比，使用Caplacizumab使患者血小板恢復正常的可能性增加，復發(fā)比例減少，死亡率﹑復發(fā)率﹑使用血漿置換時間顯著降低。在Hercules試驗中Caplacizumab的用法為11mg，首日血漿置換前靜脈注射，其后每日于血漿置換后皮下注射，直到進行血漿置換后30天，若癥狀無緩解或ADAMTS13水平仍低，則延長使用7～28天。

5 重組 ADAMTS13

重組ADAMTS13(BAX930)是通過直接補充ADAMTS13治療TTP，可替代通過新鮮冰凍血漿補充ADAMTS13，并且可避免由于大量血漿輸注導致的各種副作用，比如輸血反應﹑血栓形成﹑感染等。由于無法終止體內(nèi)的ADAMTS13抗體，目前認為重組ADAMTS13主要用于預防和治療遺傳性TTP。前期臨床試驗已證明其治療遺傳性TTP的臨床前有效性和安全性，目前正在進行臨床試驗。對于遺傳性TTP的臨床療效值得期待。

6 硼替佐米

硼替佐米可以誘導B細胞凋亡而抑制ADAMTS13抗體的產(chǎn)生來達到治療TTP的作用。硼替佐米于2013年首次被報道用于治療血漿置換﹑利妥昔單抗等治療無效的難治性TTP患者[14]。其后陸續(xù)有使用硼替佐米治療難治性TTP有效的個案報道，對于妊娠合并TTP的復發(fā)難治病例也有使用硼替佐米治療有效的報道。由于缺乏硼替佐米的大樣本前瞻性研究，缺乏對硼替佐米給藥劑量﹑途徑及方案的標準，目前認為對于復發(fā)難治性TTP或許是一個有效的輔助治療。

7 血小板輸注

由于TTP可形成廣泛的微血栓，血小板輸注可加劇血栓的形成，使病情加重，故禁止給TTP患者輸注血小板，但當出現(xiàn)潛在危及生命的出血時，比如顱內(nèi)出血，才考慮血小板輸注治療[15]。

綜上所述，成人TTP的治療選擇隨著治療經(jīng)驗的豐富和新藥的出現(xiàn)而逐漸增多，大多數(shù)成人TTP患者通過血漿置換聯(lián)合糖皮質激素治療可達到緩解，聯(lián)合利妥昔單抗或者其他免疫抑制劑治療可提高總生存率，聯(lián)合Caplacizumab治療獲得性TTP療效更佳。對于復發(fā)難治的成人TTP病例，可加用利妥昔單抗。對于血漿置換及利妥昔單抗等藥物無效的成人TTP患者，可嘗試硼替佐米治療。重組ADAMTS13對于遺傳性TTP的臨床療效未來可期。