2022年2月24日，國(guó)際生物技術(shù)權(quán)威期刊NatureBiotechnology發(fā)表題目為“tRNA therapeutics burst onto startup scene”的新聞評(píng)論，講述了轉(zhuǎn)運(yùn) RNA(transfer RNA，tRNA)療法的全球研發(fā)歷史及進(jìn)展，其中包括北京大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)系夏青教授開(kāi)創(chuàng)性應(yīng)用tRNA-酶治療無(wú)義突變罕見(jiàn)病的進(jìn)展[Restoration of dystrophin expression in mice by suppressing a nonsense mutation through the incorporation of unnatural amino acids. Nat Biomed Eng， 2022, 6(2)： 195-206]。

tRNA是一類小的非編碼 RNA，在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中充當(dāng)氨基酸運(yùn)輸載體的角色，負(fù)責(zé)將其輸送至合成中的多肽鏈末端。tRNA是mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的關(guān)鍵解碼器。

無(wú)義突變是在某些情況下，基因突變會(huì)導(dǎo)致mRNA上引入提前終止密碼子，使翻譯過(guò)早終止，生成功能不全的蛋白質(zhì)。通常情況下，無(wú)義突變比錯(cuò)義突變的危害性更高，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)的喪失。此外，截短的蛋白質(zhì)很大程度上具有顯性缺陷，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病表型。

約有超過(guò)11%的遺傳疾病是因?yàn)樘崆敖K止密碼子造成的，包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮、β-地中海貧血癥、Hurler綜合征、Usher綜合征等，理論上可以通過(guò)抑制tRNA 的方式治療所有由于“提前終止”原因造成的疾病。

tRNA療法是利用工程化的tRNA/tRNA-aaRS，在致病基因的無(wú)義突變位點(diǎn)插入正確的氨基酸，從而糾正致病蛋白，實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的或部分恢復(fù)基因功能。

在該新聞評(píng)論中，夏青教授指出，這種無(wú)義突變抑制策略對(duì)于提前終止密碼子引起的疾病是通用的，與其他類型的基因藥物相比，tRNA 療法具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。夏青團(tuán)隊(duì)專注于研發(fā)工程化tRNA-酶來(lái)推進(jìn)治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和無(wú)義突變引起的癌癥。對(duì)于遞送技術(shù)，夏青教授強(qiáng)調(diào)，因?yàn)閠RNA本身很小，所以不會(huì)像其他療法一樣受限于載體的載荷。

目前該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立了從頭設(shè)計(jì)工程化tRNA和tRNA-aaRS正交對(duì)的技術(shù)平臺(tái)，以進(jìn)一步提高無(wú)義突變疾病的治療效果，降低其潛在的生物毒性。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)還積極推進(jìn)tRNA/tRNA-aaRS療法在肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病和無(wú)義突變癌癥的臨床前研究。

(北京大學(xué)藥學(xué)院)