王鳳陽，李春光，王鳳娟，潘 婷，于子楊，宋柏林*

（1.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021）

卵巢儲備功能是指卵巢內存留卵泡的數(shù)量和質量，是測定女性生育能力的重要標志。當女性的卵巢內的卵母細胞數(shù)量逐漸減少，卵泡質量下降，并出現(xiàn)月經(jīng)的逐漸稀少、經(jīng)量減少、周期紊亂，甚至閉經(jīng)，也可能會出現(xiàn)生殖內分泌功能紊亂的癥狀[1-2]，如盜汗、煩躁、失眠、陰道干燥、性功能減退等，卵巢功能和生育能力逐漸降低，臨床被稱之為卵巢儲備功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）。DOR是漸進性疾病，如果不及時有效的治療介入，卵巢的功能會持續(xù)下降，進而發(fā)展成早發(fā)性卵巢功能不全,（premature ovarian insufficiency,POI）,甚至卵巢早衰（premature ovarian failure,POF），導致不孕癥的增加[3-5]。

1 引發(fā)卵巢儲備功能低下的發(fā)病原因分析

人體是一個統(tǒng)一、復雜的有機整體，體外環(huán)境和體內各組織器官相互關聯(lián)，產(chǎn)生復雜的關聯(lián)性。先天性的發(fā)育是卵巢功能的許多影響因素之一，卵巢功能正常與否與神經(jīng)一內分泌軸的正常調控以及精神情志、環(huán)境因素等眾多因素密切相關?，F(xiàn)在，關于卵巢儲備功能低下的病因還沒有明確的統(tǒng)一意見，現(xiàn)代研究多將其病因概括為多種因素一致作用的結果。

1.1 年齡因素

始基卵泡是卵細胞在體內儲備的唯一形態(tài)，是女性的基本生殖單位。從胚胎16周到出生后6個月，女性的始基卵泡便不斷形成。卵泡在不斷減少，從出生時有200多萬個到青春期還剩30萬個左右。青春期以后，每個月卵巢有3～11個卵泡發(fā)育，經(jīng)過競爭的選擇，許多情況下只有1個優(yōu)越性的卵泡在促進性腺激素的作用下完全成熟，才能排除卵子[6]。因此，女性在胎兒時期卵巢卵泡的量已經(jīng)確定，受年齡，青春期到生育期等等因素的影響，卵泡的存留數(shù)量逐漸減少。

1.2 體質量因素

BMI指數(shù)與卵巢體積呈負相關性，BMI指數(shù)越高卵巢體積越小。對于BMI＜24 kg·m-2的女性來說，BMI＞24 kg·m-2的女性卵泡數(shù)和獲卵數(shù)都很少，所以推測體質量的增加或減少會對女性的生殖能力有不利的影響[7]。另外，有研究表明，過瘦或減肥過度的女性更容易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量少、月經(jīng)推遲、FSH異常變高的表現(xiàn)。根據(jù)趙潤澤[8]的研究，膽固醇是合成雌性糖醇的前體體物質，女性BMI指數(shù)過低可能與DOR的產(chǎn)生有顯著的關聯(lián)。

1.3 遺傳因素

現(xiàn)代研究表明，X染色體數(shù)量異常、常染色體異常、基因突變等遺傳學的問題都可能導致卵泡發(fā)育障礙，進而導致DOR與POF的發(fā)生[9]。其中，X染色體數(shù)量異變最常見的疾病是Tuner綜合征，其基因中Xq 11.1-Xq 22.1，Xq 13-Xq 22，Xq 22-Xq 26等關鍵區(qū)域均對卵巢的儲備功能有著決定性的作用。

1.4 自身免疫因素

研究表明，自身免疫系統(tǒng)對卵巢功能有著很大的影響，包括卵泡的發(fā)育、閉鎖過程。自身的免疫性疾病常常導致卵巢的血液供給異常，進而誘導機體的抗卵巢自身的抗體的發(fā)生。相反，卵巢本身的抗體的存在會加速DOR的產(chǎn)生和卵巢早衰的形成[10]。

1.5 醫(yī)源性因素

根據(jù)大量的研究[11]，卵巢功能可由于卵巢切除術，卵巢囊腫摘除術，輸卵管結扎等婦科手術，能受到一定程度的損壞。卵巢是女性機體的一個相對脆弱的組織，在對卵巢實施手術的過程中都會破壞卵巢組織或影響卵巢血液供給，尤其是微創(chuàng)手術中的熱損失對卵巢功能有較大影響[12]。

1.6 感染因素

研究表明，卵巢功能受到損傷也可能是因為一些病毒、細菌侵害了人體的生殖系統(tǒng)，POF患者中約8%的人在青少年時代由于病毒性腮腺炎，累及卵巢，繼發(fā)病毒性卵巢炎[13]。另外，水痘、結核、巨大細胞病毒等病原體的感染會侵害卵巢組織，引起卵巢的纖維化，可能會對卵巢的儲備功能造成損傷。

1.7 孕產(chǎn)史

研究表明，女性體內的雌孕激素與人工流產(chǎn)有很大的關系，人工流產(chǎn)易引起女性內分泌功能的紊亂，如果流產(chǎn)次數(shù)越多，對卵巢功能的損壞就越嚴重[14]。根據(jù)調查的數(shù)據(jù)，DOR患者的人工流產(chǎn)次數(shù)明顯高于正常女性，且兩者之間的藥物流產(chǎn)次數(shù)和產(chǎn)次等未見明顯差異。在Sarah等研究中測定AMH，發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)（RPL）的患者比無RPL的患者患DOR的比率更高，且與知道原因的RPL患者相比，由于未知原因而引起復發(fā)性流產(chǎn)（RPL）的患者DOR發(fā)生的比例更高[15]。

1.8 環(huán)境、輻射及生活方式

外界環(huán)境可引起人體產(chǎn)生一系列生理病理反應。如空氣中彌漫的化學物質、甲醛的內飾、香煙中的有害物質等都有可能對女性的生殖健康產(chǎn)生惡劣影響。研究表明，用家具和裝飾涂料放出的甲醛會導致老鼠的卵母細胞枯死，從而損害老鼠的卵巢功能。Matikainen等[16]的研究表明，塑料制品和橡膠制品中的有毒物質和抗氧化劑等代謝產(chǎn)物都會引起卵巢功能和生育能力的下降。另外，手機等放射物質作為日常生活中最常見的放射線源，對卵巢的功能也有可能造成損害。

1.9 心理因素

心理因素同樣會影響女性的生殖健康，女性的內心感情往往敏感，長期處于緊張、焦慮、抑郁等不良情緒中，會引起女性下丘腦—垂體—卵巢軸（HPO軸）調節(jié)的紊亂，而影響卵巢的正常生理功能[17]。

2 卵巢儲備功能低下的西醫(yī)治療

2.1 祛除病因治療

卵巢儲備功能低下（DOR）是復雜而可逆的病理生理過程，可以認為是各種病因一致的結果。其中，外部環(huán)境不良、輻射及生活習慣是誘發(fā)DOR的重要因素。因此，在通常的治療手段的基礎上，對這樣的病因進行干預，尋求盡早脫離有害環(huán)境和有毒物質，防止手機等放射線物質，避免熬夜，改變高熱量的飲食、吸煙、飲酒、過量攝取咖啡因等不良生活習慣減少染發(fā)和美甲的使用，積極協(xié)助醫(yī)生治療病毒性感染等原發(fā)病。

2.2 免疫治療

很多研究發(fā)現(xiàn)，卵巢儲備功能的降低與自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題有著很大的關系。對于此因素導致的DOR患者，應該在疾病的早期給與介入，以幫助其卵巢功能的恢復。但是，免疫抑制劑的長期使用，臨床上會出現(xiàn)很多不良反應，因此應慎重。

2.3 激素替代治療

激素替代治療（HRT）是目前臨床治療DOR的常用方法。臨床應用常選用雌二醇、戊酸雌二醇、黃體酮、地屈孕酮及芬嗎通等天然或接近天然的雌激素和孕激素。通過補充外源性雌、孕激素，促進女性性性腺激素的分泌，使卵巢排卵功能恢復正常。

2.4 誘導排卵治療

對于排卵障礙患者常使用促進卵泡的發(fā)育和生長的藥物，誘導排卵的治療方法[18]。臨床上常使用促排卵藥選擇有克羅米芬、來曲唑、促性腺激素類（Gn）、注射用尿促性素（HMG）等等。但是，這種藥物的應用不當可能會導致卵巢過刺激綜合癥的發(fā)生或者是異位妊娠等并發(fā)癥。

2.5 輔助生殖治療

對于HRT和促排卵藥物的治療效果不明的卵巢儲備功能低下的患者，可以使用IVF-ET、贈卵移植等輔助生殖技術來幫助懷孕。DOR患者經(jīng)常出現(xiàn)卵巢的低反應性，卵子數(shù)量少，妊娠率低，胚胎移植后容易生化或者發(fā)育停止等不良特點，因此應根據(jù)患者個體化的差異、適應癥，制定適當?shù)腁RT治療方案，以提高受孕的成功率。

2.6 基因治療

有家族遺傳史的女性都屬于DOR、POF的高危險疾病的人。臨床要事先進行基因檢查。如果發(fā)現(xiàn)有相關的缺陷基因，但還沒有發(fā)病的人可以盡早指導懷孕，或采集健康卵子凍存未來行IVF-ET等輔助生殖手段助孕，減少不孕癥的發(fā)生。

2.7 其他治療干預

臨床DOR患者的西醫(yī)治療手段還可以通過干細胞移植、高壓氧治療、仿生物電技術來刺激骨盆底部肌肉。DOR患者受激素水平的影響，經(jīng)常伴有焦慮、抑郁等消極負面情緒，長期在不良情緒中更會影響卵巢功能，增加病情的嚴重程度，因此，在給予DOR患者治療的同時也應該關注患者的心理變化。

3 卵巢儲備功能低下的中醫(yī)病因病機及干預策略

在祖國的醫(yī)學中，關于此病的論述多見于“經(jīng)閉”“年未老經(jīng)水斷”“不孕”以及“月經(jīng)后期”等范圍。對于其相關的月經(jīng)紊亂及其它相關病癥，祖國醫(yī)學已有相當豐富的診療經(jīng)驗。各世代醫(yī)家對DOR病因病機的看法并不一致，綜合各家觀點，均認為該病是以腎虛為根本，發(fā)病之因為瘀血，同時可兼有肝郁氣滯、心脾虛弱等病因病機。

3.1 病因病機分析

3.1.1 以腎虛為根本病因 《黃帝內經(jīng)》就明確指出，女子到了14歲時，天癸產(chǎn)生，月經(jīng)按時來潮，具備了生育子女的能力。49歲時，任脈氣血虛弱，所以形體衰老，失去了生育能力。論述了月經(jīng)、孕育與腎氣盛衰的關系?！夺t(yī)學正傳》中也論述了月經(jīng)是否準時來潮及經(jīng)血的多少與腎氣盛衰的關系，如果腎氣虧虛可出現(xiàn)月經(jīng)延后，月經(jīng)血少或者閉經(jīng)等表現(xiàn)，如果腎氣充盛，則月經(jīng)可準時來潮，也可正常受孕。中醫(yī)理論認為腎主生長發(fā)育及生殖。羅元愷教授[19]根據(jù)上述理論也認為此病病因為腎居首位，腎是維持胞宮來月經(jīng)和主孕育的根本，腎精充足才能維持生殖軸功能的正常運行，用來指導不孕不育，這與古人理論是一致的。夏桂成[20]認為，DOR的病根在于腎，發(fā)于心，多因腎虛偏陰，心腎不交，從而致心（腦）—腎—子宮軸的紊亂，因而心腎兩虛，出現(xiàn)月經(jīng)量少甚至停閉、失眠多夢、潮熱汗出等癥，治療需調心補腎兼顧。

3.1.2 瘀血為發(fā)病之首因 女性一生經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳的生理活動，均以血為基礎，這些生理活動均易損傷陰血，從而引起氣血虧虛，氣虛無力運化，停滯為瘀，進一步可引起沖任血海阻滯、胞宮胞脈受損，發(fā)生月經(jīng)不調、閉經(jīng)、不孕癥病等，因此就有了中醫(yī)常說的“久病從瘀”這一說法?！度f氏女科·調經(jīng)章》記載：“婦人女子閉經(jīng)不行，憂愁思慮……氣郁血滯而經(jīng)不行者”，即情緒失常、氣郁血滯都會引起女性的月經(jīng)不調。驗證了瘀血與月經(jīng)病的密切關系，瘀血不僅是其致病因素，更是病理產(chǎn)物，月經(jīng)不來潮，則瘀血更甚。當過食味甘厚味，生冷涼物，或外感內傷等均可能導致卵巢內的血供減少，血行不通暢，發(fā)為瘀滯，瘀血阻滯，胞脈、胞絡閉阻，進一步可出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)，經(jīng)血少或閉經(jīng)表現(xiàn)，發(fā)為DOR[21]。

3.1.3 肝氣郁滯為誘因 “沖為血海，任主胞胎”。肝主疏泄，可調節(jié)沖任二脈，有助于任脈通暢，有助于太沖脈盛，那么月經(jīng)就會準時來潮，帶下分泌也就正常，可正常受孕，可順利分娩?！端貑枴り庩杽e論》有云：“有不得隱曲，女子不月”。說明女性情緒疏泄不暢與月經(jīng)不調密切相關，如果平素情志抑郁，或忿怒傷肝，發(fā)生肝氣郁結，則肝主疏泄功能的異常也會出現(xiàn)，引起氣血失常，沖任失調，引起月經(jīng)不能準時按量而來，或者出現(xiàn)經(jīng)行腹痛，經(jīng)閉的狀況?；诖耍糯t(yī)家常選用香附、木香等行氣之品治療肝郁氣滯型婦科疾病?，F(xiàn)代女性的工作、家庭生活壓力比較大，特別容易受到情志、環(huán)境因素的影響，因此導致情志的異常反應?；谝陨?，臨床補肝腎臟，補腎調肝類中藥可用于卵巢早衰的治療。

3.1.4 與心脾虛弱密切相關 古代李東垣云：“脾為生化之源，心統(tǒng)諸經(jīng)之血，心脾平和，則經(jīng)候如常”。說明女性的月經(jīng)是否正常與心脾功能緊密相關。夏桂成教授依據(jù)豐富的臨床經(jīng)驗提出心-腎-子宮軸理論，認為卵巢功能低下是由腎陰不足，心肝郁火而誘發(fā)，唯心腎相交，陰陽交合方能消長轉化，臨床治療宜以鉤藤、蓮子心等藥去心火，效果極佳[22]。脾主運化，脾為氣血生化之源，脾氣充足，則可化生氣血以滋養(yǎng)腎陰；脾的運化功能失常，則氣血化生乏源，水谷精微運輸不力，腎水缺乏滋養(yǎng)，至月經(jīng)血少甚或閉經(jīng)。周慧芳等[23]認為脾氣虛則陰血化生乏源，胞宮無以滋養(yǎng)，致卵泡生長受限，發(fā)育不全，數(shù)量減少，質量變差，可見，脾氣虛弱，脾失健運對DOR發(fā)生發(fā)展的重要作用。

3.2 中醫(yī)藥治療

3.2.1 中藥內治法 1）從腎論治。臨床上以腎虛血瘀證為DOR最常見的證型，根據(jù)辨證宜采用補腎活血法為主要治則。王帶林等[24]針對DOR腎虛血瘀病機自擬補腎通絡方治療DOR所致不孕，以益腎填精、活血化瘀為治療原則，可顯著提高卵子質量，增加受孕率。趙井苓等[25]以補腎溫腎兼活血調經(jīng)藥治療DOR，能夠顯著改善患者卵巢功能，改善月經(jīng)不調、絕經(jīng)前后諸癥。李天真等[26]以滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血活血之法治療DOR，能夠明顯改善DOR患者月經(jīng)量少、月經(jīng)錯后、腰骶酸痛等中醫(yī)證候，療效顯著。2）從肝論治。鄧遠征[27]以補腎疏肝中藥治療DOR，發(fā)現(xiàn)患者的激素水平較前發(fā)生明顯變化，臨床癥狀改善明顯，月經(jīng)規(guī)律，同時提高了妊娠率。劉莉莉等[28]治療此病運用滋陰疏肝湯結合黃體酮膠囊治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的總效率顯著高于單獨黃體酮膠囊治療的對照組。楊青青等[29]對于腎虛肝郁型DOR患者，采用滋腎疏肝湯治療，發(fā)現(xiàn)滋腎疏肝湯可顯著改善DOR患者的臨床癥狀和性激素水平。3）從脾論治。脾腎為后天與先天的關系，二者相互資生、相互影響。DOR所致月經(jīng)紊亂、不孕等病癥均與脾腎密切相關，臨床可以運用補腎健脾之法。呂孝麗[30]認為DOR的病機為脾腎虛弱、沖任不盛，因此治療原則為補腎健脾，以改善卵巢功能，增加受孕率。廖慧妍等[31]發(fā)現(xiàn)麒麟丸可補益脾腎、益氣養(yǎng)血，并可顯著改善DOR患者的卵巢儲備功能和月經(jīng)先期、月經(jīng)后期或月經(jīng)過少等病癥。杜冰心等[32]自擬怡情滋腎健脾湯，可顯著改善血清基礎性激素水平及竇卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、可供移植囊胚數(shù)等，改善IVF-ET患者的妊娠結局。4）從心論治。中醫(yī)認為，心腎不交，則陰陽失去平衡，心陰不足，腎精出現(xiàn)耗損，可引起卵巢功能下降。李苗苗等[33]自擬加味益坤飲治療DOR，以補腎填精、交通心腎為治療原則，臨床療效較佳。Gao等[34]坤泰膠囊治療心腎不交型DOR所致不孕癥，可使患者的卵巢儲備功能增強，增加竇卵泡數(shù)，改善發(fā)育能力。章勤從心腎論治DOR，提出在補腎同時可加入養(yǎng)心安神之品，并輔以心理干預，可明顯改善臨床癥狀，恢復月經(jīng)周期節(jié)律[35]。

3.2.2 中藥外治法 1）針灸治療?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為，針灸促進生殖內分泌系統(tǒng)功能的恢復，提高臨床妊娠率是通過激發(fā)機體生殖-內分泌系統(tǒng)，調節(jié)HPO軸，發(fā)揮其促進卵泡生長發(fā)育、提高卵卵泡質量并促進卵子的排出等作用而實現(xiàn)的。賈紫千等[36]采用針藥聯(lián)合治療DOR，可通過抑制卵巢細胞凋亡和自身免疫反應等途徑有效改善DOR患者的臨床癥狀，使患者的卵巢內分泌功能得到改善，因而促進了卵泡的發(fā)育。楊福霞[37]應用“調經(jīng)促孕十三針”治療DOR患者，可通過益腎、安神、調沖任的治法治則，提高卵巢的儲備功能和妊娠率。2）其他療法。除此之外，中藥外敷療法、中藥足浴、穴位埋線、耳穴壓豆療法等都可以提高患者的卵巢功能，為臨床上多途徑治療此病提供了一定的理論依據(jù)。黃欲曉等[38]治療此病在服藥物治療的同時，佐以中藥外敷療法法治療，提高了整體有效率，改善了患者的卵巢儲備功能。陳敏等[39]采用穴位埋線治療卵巢早衰，其整體有效率明顯高于西藥組，有效地改善了患者的激素水平。

3.2.3 中醫(yī)治未病 任何疾病的發(fā)展過程都是從量變到質變的過程，若DOR發(fā)展到POF也是一樣，大概需要1～6年，然后這不是不可逆的，臨床上可將“中醫(yī)未病治療”理論應用于DOR的預防和治療，指導介入該疾病的發(fā)展過程，幫助患者恢復卵巢功能進而提高受孕的能力，改善患者的身心健康和生活質量。“治未病”的思想來源于《內經(jīng)》。即未病先防、既病防變、病后防復。未病先防，是指DOR發(fā)病前重視精神、飲食、生活習慣及居住環(huán)境等。既病防變是指在DOR早期發(fā)現(xiàn)的情況下，為了防止卵巢功能進一步惡化，給予及時且有效的治療介入。病后防復就是指謂病后的預防和康復，是指在治療恢復后，注意恢復疲勞和恢復飲食的變化，并指示及早懷孕。劉小月等[40]采用“治未病”的思想指導該病，指出在未病時要積極補肝腎，調節(jié)肝氣，如果已發(fā)生疾病的要積極消除疾病的誘因，防止病情進一步惡化發(fā)展，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。女性在出現(xiàn)月經(jīng)量減少、稀少發(fā)、月經(jīng)延遲、性欲減退等癥狀時，要警惕這些是DOR的早期信號，給予積極有效的早期治療介入。同時，女性要從小養(yǎng)成良好的生活習慣和科學的飲食習慣，并及時關注月經(jīng)情況，有效地保持卵巢健康，避免和延緩DOR的發(fā)生。

4 存在問題與展望

卵巢作為女性的重要生殖器官，對女性的生殖健康有著重大的意義，隨著國家二胎三胎政策的開放，臨床有生育要求的患者在逐漸增加，但是DOR的發(fā)病率卻呈逐年上升的趨勢，并且越來越年輕化，給女性身心健康及生活質量帶來了很大的困擾。綜上可見，中醫(yī)藥治療具有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)、多靶向、整體調節(jié)的特點，在改善卵巢儲備功能上具有副作用低、方法多、多渠道治療等特點，在臨床預防DOR的運用上得到了很高的認可。但中醫(yī)學對本病尚缺乏統(tǒng)一的診療標準及治療用藥規(guī)范，盡管古現(xiàn)代醫(yī)家均認為卵巢儲備功能低下的治療應以補腎為基本原則，同時應根據(jù)不同證型輔以疏肝、活血、健脾、行氣的方法治療，但各醫(yī)家對本病的辨證分型和遣方用藥均不統(tǒng)一，且現(xiàn)有的諸多臨床觀察尚缺乏大樣本的臨床研究來證實療效和安全性，在藥用機制的研究方面亦不完善，未來需對祖國醫(yī)學在DOR治療上的證型、治法、用藥等方面給予更深入的探索研究，以進一步提升其有效性，使其在臨床中發(fā)揮更大更優(yōu)的治療效用，也為提高DOR患者臨床結局提供新的治療思路。