劉澤然 綜述，段鵬鵬，李直蘋，金明燦 審校

(重慶市江津區(qū)中醫(yī)院，重慶 400021)

川芎為傘形科藁木屬植物，最早被記載于《神龍本草經(jīng)》之中，味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有行氣止痛的功效[1]。川芎嗪即四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要化學成分之一。既往研究證實，川芎嗪具有抗血栓、保護血管內皮、抗氧化應激和抗缺血再灌注損傷等多種藥理作用，臨床上被廣泛應用于治療心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和肝腎功能損傷[2-4]。缺血再灌注損傷是一類臨床上常見的組織器官損傷，多發(fā)生在溶栓治療、外科手術、器官移植和創(chuàng)傷性休克治療過程中。缺血再灌注損傷導致的心腦血管功能障礙和肝腎功能損傷是影響這類疾病治療效果的重要因素[5-6]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪具有廣泛的抗組織、器官缺血再灌注損傷的作用[7]。本文將近年來川芎嗪治療缺血再灌注損傷的相關基礎和臨床研究進行綜述，總結和歸納川芎嗪治療缺血再灌注損傷的相關機制，為臨床上川芎嗪的相關治療提供理論依據(jù)。

1 抗腦缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注損傷是閉塞腦血管再通后，不可避免的一類繼發(fā)性損傷。腦缺血再灌注損傷病理生理過程復雜，研究表明，其與興奮性氨基酸毒性、腦細胞水腫、炎性細胞浸潤和能量代謝障礙有關[8]。川芎嗪作為從川芎中提取的生物堿類有效成分，具有明顯的改善微循環(huán)、保護神經(jīng)元的作用，已廣泛應用于腦缺血再灌注損傷的治療[9]。

研究指出，腦缺血再灌注損傷的發(fā)生伴隨著谷氨酸的釋放和鈣離子的內流，細胞內鈣超載和離子平衡紊亂最終導致腦細胞水腫和損傷[10]。FU等[11]發(fā)現(xiàn)，TMP治療可以在增強谷氨酸攝取的同時抑制其合成與分泌，進而抑制鈣離子內流，預防鈣超載對大腦神經(jīng)元的損傷。TMP還可以通過降低海人藻酸受體的數(shù)量，阻斷細胞外鈣離子內流，在維持線粒體膜電位的同時減少氧自由基的形成，從而減輕海馬神經(jīng)元的損傷[12]。臨床上腦缺血再灌注過程中伴隨的腦組織水腫常導致患者神經(jīng)功能缺失，嚴重影響患者預后。血-腦屏障功能減弱，腦血管通透性增加是導致腦水腫的主要原因[13]。有研究指出，采用TMP治療大鼠腦缺血再灌注損傷后，大鼠腦血管通透性和腦組織含水量顯著降低，TMP可以通過上調腦組織中的緊密連接蛋白-5的表達，加強血管內皮細胞間的緊密連接，恢復和維持血-腦屏障的完整性，從而減輕腦水腫，緩解腦缺血再灌注損傷[14]。線粒體作為細胞內最重要的產能場所，對于維持細胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義。腦組織缺氧導致的線粒體功能障礙是繼發(fā)性神經(jīng)元壞死和腦缺血再灌注損傷的重要誘因，更是啟動腦細胞凋亡的關鍵因素[15]。PUNDIK等[16]研究證實，TMP可有效作用于鈣離子通道，通過增加神經(jīng)元內鈣離子外流，緩解細胞內鈣離子超載，從而緩解細胞能量代謝障礙。另一項研究發(fā)現(xiàn)，TMP治療后，大鼠腦缺血再灌注模型中腦組織的Na+-K+-腺苷三磷酸(ATP)酶活性相較于未治療組大鼠明顯提高，ATP合成量增加，能量代謝障礙減輕，神經(jīng)元細胞凋亡減少[17]。

目前，川芎嗪已廣泛應用于包括腔隙性腦梗死、急性缺血性腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷等腦缺血相關性疾病的治療。大量臨床研究均證實，川芎嗪對于改善此類患者腦缺氧狀態(tài)，改善其血液流變學指標具有一定作用。川芎嗪與天麻素、丹參等多種傳統(tǒng)中藥配伍組方，對于此類伴隨腦缺血再灌注損傷的腦血管疾病均有良好療效且安全可靠，值得臨床推廣應用。

2 抗心肌缺血再灌注損傷

心肌梗死是世界范圍內死亡率和致殘率最高的危急重癥之一。臨床上，急性心肌梗死發(fā)生后通過溶栓治療或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療可以及時、有效地降低心肌梗死的發(fā)生率，并減少局限梗死灶的面積。但冠狀動脈血流的突然恢復可能導致包括心肌收縮力受損、室性心律不齊、微血管功能障礙在內的眾多不良事件[18]。川芎嗪因具有活血行氣的獨特功效，目前已廣泛應用于心肌缺血再灌注損傷的治療[19]。

最新的研究表明。缺血再灌注的發(fā)生機制主要包含氧自由基的釋放、鈣超載、血管內皮損傷，其中缺血再灌注損傷后氧自由基的大量釋放與堆積對于缺血再灌注損傷的發(fā)生至關重要[20]。WANG等[21]納入了97例經(jīng)皮冠狀動脈介入術后患者，并分為川芎嗪治療組和對照組，觀察兩組患者的心肌酶、細胞因子和抗氧化指標的變化情況。研究結果表明，川芎嗪治療后患者血清中超氧化物歧化酶和一氧化氮表達水平升高，丙二醛的表達水平降低，血栓形成減少，最終避免心肌損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以提高缺血再灌注大鼠心肌一氧化氮合酶的活性及一氧化氮的表達水平，從而增加了心肌細胞的抗氧化損傷能力，維持心肌細胞膜結構穩(wěn)定，挽救因損傷而瀕臨壞死的心肌細胞，明顯改善心肌缺血再灌注大鼠的預后[22]。心肌細胞凋亡是心肌缺血再灌注損傷誘導的心功能不全的重要因素之一，抑制心肌細胞凋亡是減輕心肌細胞缺血再灌注損傷的關鍵。一項研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，川芎嗪治療組心肌組織內促凋亡基因半胱胺酸蛋白酶3(Caspase-3)、Bax的表達降低，抑制凋亡基因B淋巴細胞瘤2(Bcl-2)的表達量上升。研究者采用TUNEL染色法觀察川芎嗪對心肌細胞凋亡的影響，結果表明川芎嗪治療組大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)顯著降低，川芎嗪可抑制心肌細胞的凋亡[23]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能顯著提高心肌缺血再灌注大鼠血清總超氧化物歧化酶的活性，減少心肌內丙二醛的含量，增加心肌細胞Bcl-2蛋白，減少Bax蛋白表達，縮小心肌梗死灶范圍，從而緩解大鼠心肌缺血再灌注損傷[24]。

結合多中心、多項臨床研究報道及臨床治療經(jīng)驗，作者認為川芎嗪在治療冠心病、心絞痛和心力衰竭等方面有確切療效，特別在緩解心絞痛癥狀、改善心功能，改善微循環(huán)方面有明顯優(yōu)勢，有助于改善患者預后，值得臨床進一步推廣應用。

3 抗肝缺血再灌注損傷

肝缺血再灌注損傷是包括肝切除和肝移植等在內的眾多臨床肝臟手術過程中不可避免的一類損傷，該過程引起的肝臟內氧自由基的過量釋放，能量代謝紊亂，鈣超載等改變，嚴重影響患者術后肝功能的恢復和遠期預后[25]。近年來，國內外研究表明，川芎嗪可通過多種途徑減輕肝缺血再灌注損傷[26]。

肝缺血再灌注損傷主要分為急性期和亞急性期2個階段。急性期和慢性期均伴隨有Kupffer細胞的激活和氧自由基、炎癥因子的釋放。一項肝移植相關的基礎研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對肝移植大鼠進行預處理后，相較于對照組，實驗組大鼠肝竇擴張和匯管區(qū)的炎癥細胞浸潤明顯降低，Kupffer細胞的激活被抑制，從而減少了TNF-α和IL-1的產生和釋放，減輕了肝臟炎性反應[27-28]。氧自由基的形成是肝缺血再灌注損傷后引起肝細胞損傷的主要誘因之一。一項研究證實，川芎嗪預處理后，相較于未處理組大鼠，肝缺血再灌注損傷大鼠肝臟內氧自由基的釋放明顯減少，氧化應激明顯減輕，肝缺血再灌注損傷得到顯著緩解[29]。線粒體是細胞能量代謝的中心場所，對缺血、缺氧非常敏感，在肝缺血再灌注損傷發(fā)生后，線粒體膜通透性改變，氧化磷酸化發(fā)生障礙，導致肝細胞壞死，進一步加重肝缺血再灌注損傷。另一項研究發(fā)現(xiàn)，相對于對照組，川芎嗪預處理組大鼠不同時間點的肝細胞ATP含量均更高，并且相較于對照組ATP的含量更快地恢復至正常水平，提示川芎嗪預處理可以改善肝缺血再灌注損傷發(fā)生后肝細胞能量代謝狀態(tài)，對于保護肝細胞線粒體功能，維持細胞呼吸活性具有重要意義[30]。

目前，川芎嗪對于肝缺血再灌注損傷相關疾病的臨床研究較少，仍以基礎研究為主。川芎嗪在肝缺血再灌注損傷相關疾病治療中的可靠性和有效性，以及具體的作用機制仍有待進一步研究。

4 抗腎缺血再灌注損傷

腎缺血再灌注損傷是包括腎移植、低血容量休克等疾病誘發(fā)的急性腎功能衰竭的主要病理生理基礎之一，其發(fā)病率逐年增加，關于腎缺血再灌注損傷的發(fā)病機制和防治手段也是目前國內外學者研究的熱點。近年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪的擴張血管和改善微循環(huán)等作用可有效地拮抗腎缺血再灌注損傷，保護腎功能。

內皮素-1是一類作用于血管壁，導致血管收縮的肽類物質。有研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血再灌注損傷發(fā)生后，腎臟受到缺血刺激，細胞分泌大量內皮素-1，引發(fā)腎臟的血流動力學改變，腎臟缺血進一步加重。一項臨床研究指出，川芎嗪治療可以降低患者血漿中內皮素-1的表達水平，治療后患者血肌酐和尿素氮水平相較于治療前明顯降低，患者臨床癥狀得到緩解，腎臟功能得到改善[31]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪干預后，腎缺血再灌注損傷模型大鼠血清中血管內皮生長因子的表達明顯低于對照組，提示川芎嗪可以抑制血管內皮生長因子的表達，從而維持腎臟正常結構，保護腎功能[32]。一項研究發(fā)現(xiàn)，腎缺血再灌注損傷大鼠在接受川芎嗪治療后，相對于治療前，大鼠腎小管上皮細胞中CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表達顯著降低，川芎嗪治療后大鼠腎功能部分恢復，腎小管結構清晰，上皮細胞水腫明顯降低，提示川芎嗪可能通過下調腎臟CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表達，從而減輕腎臟細胞內質網(wǎng)應激，緩解腎缺血再灌注損傷[33]。另一項研究通過免疫組織化學染色法檢測了川芎嗪治療前后腎缺血再灌注損傷大鼠腎臟Bcl和Bax蛋白表達和腎臟細胞凋亡的變化情況。結果表明，川芎嗪可以通過上調腎臟組織Bcl-2表達的同時下調Bax蛋白的表達從而抑制細胞凋亡，緩解腎缺血再灌注損傷[34]。

川芎嗪對腎缺血再灌注損傷具有保護作用，其機制可能與改善氧化應激和抑制血管活性肽釋放有關。進一步深入研究川芎嗪在治療腎缺血再灌注損傷中的具體作用機制，將為川芎嗪的臨床應用提供重要依據(jù)。

5 小 結

缺血再灌注損傷是多器官、多領域的研究熱點與難點之一，探究缺血再灌注損傷發(fā)生的潛在機制、治療方法和治療靶點，對于緩解缺血再灌注損傷及其相關并發(fā)癥，提高患者生存率和生存質量具有重要意義。川芎嗪具有清除氧自由基、降低細胞鈣超載、抑制炎性反應、減少細胞凋亡、維持細胞能量代謝等藥理作用。川芎嗪臨床應用安全性好，無累積性毒性反應，價格相對低廉，在缺血再灌注損傷的防治作用中具有良好的應用前景，對其進一步深入研究，將為川芎嗪用于缺血再灌注相關疾病的防治提供重要依據(jù)。