王子金，李學(xué)鋒，向明鈞，歐芳波

(1.吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，湖南 吉首 416000；2.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000)

隨著生活方式的改變和肥胖癥的增多，與代謝功能障礙密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)已成為21世紀(jì)全球最常見(jiàn)的慢性肝病，同時(shí)也是我國(guó)排名第一的肝病[1-3].NAFLD與代謝綜合征組分和2型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)心血管疾病、慢性腎病、肝硬化、肝臟和肝外惡性腫瘤的發(fā)病.心血管疾病、惡性腫瘤和終末期肝病是NAFLD患者的主要死亡原因，NAFLD患者全因死亡率顯著增加，給患者帶來(lái)巨大的病痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-6].更為嚴(yán)峻的是，NAFLD中嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH)的診斷至今仍需依賴肝活檢，治療上亦無(wú)特效藥物.40年來(lái)，有關(guān)NAFLD的研究進(jìn)展迅速，然而長(zhǎng)時(shí)間未變的NAFLD命名已阻礙到日常臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn).為了阻止NAFLD在全球高度流行并積極診斷這種常見(jiàn)病，澳大利亞悉尼大學(xué)Eslam和George教授邀請(qǐng)全球相關(guān)專家就NAFLD的更名以及代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)，相關(guān)成果于2020年5月和7月先后在《Gastroenterology》和《Journal of Hepatology》正式發(fā)表[7-8].本研究綜述了脂肪肝的全球危害及衛(wèi)生負(fù)擔(dān)、脂肪肝命名的變遷和代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷與治療進(jìn)展，以期為代謝相關(guān)脂肪性肝病的早期診斷、病情評(píng)估、新藥研發(fā)等提供參考.

1 脂肪肝的全球危害及衛(wèi)生負(fù)擔(dān)

脂肪肝(Fatty Liver Disease，F(xiàn)LD)疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化或肝癌.單純性脂肪肝屬于早期病變，大約有25%的單純性脂肪肝可能會(huì)發(fā)展為脂肪性肝炎，而脂肪性肝炎很難自行緩解，炎癥持續(xù)存在，進(jìn)而刺激肝臟內(nèi)纖維組織增生并逐漸加厚變硬形成肝硬化，病程中每個(gè)階段都可能發(fā)生肝細(xì)胞癌變，肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)肝癌十分常見(jiàn).在美國(guó)，脂肪肝被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌發(fā)生的主要原因，歐洲國(guó)家肝癌的發(fā)生主要由酒精性肝病發(fā)展而來(lái)，但與脂肪肝相關(guān)的肝細(xì)胞癌比例也正在迅速增長(zhǎng)，脂肪肝現(xiàn)已成為美國(guó)和歐洲國(guó)家肝臟移植的重要病因[9].全球脂肪肝發(fā)病率高達(dá)25%，在美國(guó)，估計(jì)超過(guò)6 400萬(wàn)人患有NAFLD，每年的直接醫(yī)療費(fèi)用約為1 030億美元.歐洲4個(gè)國(guó)家(德國(guó)、法國(guó)、意大利和英國(guó))中，約有5 200萬(wàn)NAFLD患者，每年醫(yī)療花費(fèi)約350億歐元[10].亞洲NAFLD患病率從1999年至2005年的25%上升到2012年至2017年的34%[11].近年來(lái)，由于生活方式的西化以及肥胖癥、糖尿病發(fā)病率的不斷上升，NAFLD已成為日本的一個(gè)重大社會(huì)問(wèn)題[12].2016年，中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝的總病例約為2.43億例，其中非酒精性脂肪性肝炎3261萬(wàn)例，肝硬化109萬(wàn)例[9,13].2018年研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)由B超診斷的脂肪肝患病率在10年間從15%上升至31%以上，脂肪肝患病率已超過(guò)乙型肝炎，成為我國(guó)第一大慢性肝病.非酒精性脂肪肝炎患者10～20年內(nèi)肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3%，而脂肪性肝炎患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%.我國(guó)每年因非酒精性脂肪性肝炎各種病因致死人數(shù)可達(dá)90萬(wàn)，其中每年非酒精性脂肪性肝炎患者因肝病相關(guān)原因(包括失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌等)死亡的人數(shù)約42.37萬(wàn)，隨著肝纖維化程度的加重，肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加11.13倍，到2030年我國(guó)脂肪肝相關(guān)的肝病死亡人數(shù)可能超過(guò)美國(guó)，預(yù)計(jì)達(dá)到10.38萬(wàn)例[2-3,9,14].

全球慢性肝病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2017年全球死于慢性肝病的人數(shù)較2012年增加了11.4%，并且死于肝細(xì)胞癌人數(shù)的增長(zhǎng)率(16%)高于肝硬化(8.7%)[15-16].占全球半數(shù)以上人口的亞太地區(qū)是肝病的重災(zāi)區(qū)，2015年全球62.6%肝病死亡和72.7%肝細(xì)胞癌死亡發(fā)生在亞洲，其中以中國(guó)最為嚴(yán)重.隨著城市化、現(xiàn)代化的快速發(fā)展以及飲食結(jié)構(gòu)的不斷西化，接下來(lái)的幾十年NAFLD的流行及其相關(guān)終末期肝病的危害仍將不斷加劇[3,17].目前NAFLD已累及33%亞洲成年人，并且越來(lái)越多的酒精性肝病和慢性乙肝患者并發(fā)MAFLD.無(wú)論是在歐美還是在亞洲，MAFLD對(duì)患者生活質(zhì)量的影響以及疾病負(fù)擔(dān)都已超過(guò)其他慢性肝病[3,18].

2 代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷進(jìn)展

脂肪肝一般指非酒精性脂肪性肝病，1980年，Ludwig等為了糾正無(wú)過(guò)量飲酒且無(wú)其他損肝因素個(gè)體的“酒精性脂肪性肝炎”的病理診斷，提出NASH的概念.1986年，Schaffner等[19]將NASH的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的NAFLD.而直到1999年，臨床醫(yī)生才開(kāi)始重視NAFLD/NASH的危害及其診斷.隨著對(duì)其自然史、臨床特征、無(wú)創(chuàng)診斷、發(fā)病機(jī)制、新藥開(kāi)發(fā)等研究的深入，NAFLD已被認(rèn)為是一種高度異質(zhì)性的疾病，不同患者的疾病進(jìn)展速度和治療反應(yīng)差別極大[7,20].然而，2018年該病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然沿用40年前人們對(duì)其的首次描述.雖然根據(jù)NAFLD/NASH的定義，可以清晰認(rèn)識(shí)到該病并非過(guò)量飲酒所致，但是該病診斷需要排除其他一切可能的損肝因素，是一個(gè)排他性診斷，無(wú)法體現(xiàn)該病的內(nèi)涵[21-24]，也嚴(yán)重影響NAFLD無(wú)創(chuàng)診斷及新藥開(kāi)發(fā)等研究的有效開(kāi)展.為了解決NAFLD命名缺陷所帶來(lái)的一系列問(wèn)題，2019年，全球30位肝病專家進(jìn)行多次討論，最終于2020年5月，72.4%的肝病專家建議將NAFLD更名為MAFLD[7].MAFLD新診斷標(biāo)準(zhǔn)采用肯定性而非排他性診斷方法，對(duì)于肝活檢組織學(xué)顯著肝細(xì)胞脂肪變或者影像學(xué)彌漫性脂肪肝或者脂肪肝指數(shù)等判別模型提示脂肪肝的患者，只需合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙中任一條件即可診斷為MAFLD.該規(guī)定明確指出滿足腹型肥胖、高血壓、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但無(wú)糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)升高、超敏C反應(yīng)蛋白升高等指標(biāo)中2項(xiàng)及以上者即為代謝功能障礙，詳見(jiàn)圖1.

圖1 MAFLD診斷流程

目前，MAFLD是該類疾病的唯一術(shù)語(yǔ)，根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度評(píng)估MAFLD嚴(yán)重程度將有助于臨床日常診療和科學(xué)研究.從NAFLD更名為MAFLD是脂肪性肝病診療領(lǐng)域非常重要的突破，新的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變革將會(huì)極大提高脂肪肝的防治水平[25].

3 代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療進(jìn)展

肥胖、2型糖尿病和血脂異常等代謝合并癥是與MAFLD關(guān)系最為密切的危險(xiǎn)因素，心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[26].2018年，我國(guó)NAFLD防治指南提出主要目標(biāo)為治療肝臟疾病以及相關(guān)代謝合并癥，次要目標(biāo)則是減少肝臟脂質(zhì)沉積，避免因“附加打擊”導(dǎo)致肝臟炎癥和慢加急性肝衰竭，而對(duì)于肝臟炎癥和肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，以減少肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[2].2020年，亞太肝病研究學(xué)會(huì)明確指出MAFLD理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及相關(guān)肝損傷，而且要控制MAFLD患者并存的代謝和心血管危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥.因此，通過(guò)節(jié)制飲食、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并增加運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)化干預(yù)方案，改變生活方式依然是治療MAFLD的一線措施和基石[17,27].

減重和改變生活方式可以減少肝脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化，并明顯改善MAFLD患者的生活質(zhì)量.最近一項(xiàng)改變生活方式治療293例MAFLD患者的研究顯示，減重5%以上者脂肪性肝炎改善率為58%，減重10%以上者脂肪性肝炎改善率高達(dá)90%，同時(shí)伴有肝纖維化程度降低[28].由于改變生活方式以及鍛煉減重需要長(zhǎng)期毅力且很難保持減重效果，因此手術(shù)減重開(kāi)始盛行，最近一項(xiàng)前瞻性肝活檢隨訪研究表明，減重術(shù)后5年脂肪性肝炎和肝纖維化的改善率分別為84%和70.2%，肝纖維化程度的減輕始于減重術(shù)后第1年并可持續(xù)改善[29].除了常規(guī)減重手術(shù)外，胃內(nèi)球囊、內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)等內(nèi)鏡減重和代謝治療(Endoscopic Bariatric and Metabolic Therapies，EBMT)對(duì)改善MAFLD的潛在效果也成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn).短期研究表明，胃內(nèi)球囊可改善MAFLD相關(guān)指標(biāo)，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)可緩解MAFLD[30].但目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照評(píng)估EBMT治療MAFLD的效果.

多個(gè)治療糖尿病的藥物對(duì)MAFLD患者有益.早期研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可改善合并糖尿病前期或2型糖尿病患者肝臟炎癥和纖維化[31].但治療過(guò)程中患者可能出現(xiàn)體重增加、水腫、骨密度降低和膀胱癌等副作用，這限制了吡格列酮的廣泛使用[32-33].

此外，老藥新用也有新的發(fā)現(xiàn)，最近有回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善胰島素抵抗、降低MAFLD患者肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[34-35].未來(lái)此類前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究值得進(jìn)一步深入探討.

隨著對(duì)MAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究，基于新的病理生理機(jī)制的靶向治療藥物前途光明.截至2019年底，在研的作用于MAFLD不同階段的藥物有196種，其中奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段[36-38]，這些藥物在批準(zhǔn)用于臨床前其有效性和安全性仍需要大量證據(jù).治療MAFLD藥物的前景廣闊、價(jià)值無(wú)限，已成為代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷與治療的研究熱點(diǎn)，在眾多學(xué)者的共同努力下，相信在不久的將來(lái)就會(huì)有治療MAFLD的藥物上市并應(yīng)用于臨床.

4 展望

MAFLD的發(fā)病率逐年增加，已成為嚴(yán)重的社會(huì)衛(wèi)生健康問(wèn)題.MAFLD新診斷標(biāo)準(zhǔn)采用肯定性診斷方法，打破傳統(tǒng)排他性診斷方法，這有利于MAFLD早期診斷和病情精確評(píng)估，更有利于MAFLD的臨床研究和新藥研發(fā).當(dāng)前，MAFLD的研究熱潮已經(jīng)到來(lái)，未來(lái)必將有多個(gè)新藥上市造福于廣大MAFLD患者.