魏重操，王 晶，邢 欣，劉 娜，王進(jìn)海

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710004

結(jié)直腸癌是世界常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在男性和女性中分別高居第三位和第二位[1-2]。全球約55%的結(jié)直腸癌發(fā)生在發(fā)達(dá)國家，但隨著現(xiàn)階段我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民的生活方式及飲食習(xí)慣逐步與西方國家接近，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)預(yù)測(cè)，在不久的將來，結(jié)直腸癌或許會(huì)成為世界最常見的惡性腫瘤[1，3]。

結(jié)直腸癌的預(yù)后與診治時(shí)機(jī)密切相關(guān)，進(jìn)展期結(jié)直腸癌的5年生存率不足10%，大部分患者在發(fā)現(xiàn)病變時(shí)已處于中晚期，而早期結(jié)直腸癌經(jīng)及時(shí)診治，5年生存率高達(dá)90%，甚至可達(dá)到治愈效果[4-5]。由于各種綜合因素，現(xiàn)階段我國的結(jié)直腸癌早期診斷率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國家。內(nèi)鏡檢查是早期結(jié)直腸癌確診的主要手段，接受結(jié)腸鏡檢查可使結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。因而在人群中逐漸普及結(jié)直腸癌篩查并提高醫(yī)師對(duì)早期病變的鏡下識(shí)別能力，有助于進(jìn)一步推動(dòng)我國的結(jié)直腸癌早診早治，從而提高民眾的生活質(zhì)量。由于地域及生活習(xí)慣等方面的差異，在國際上對(duì)于結(jié)直腸癌前病變及早期癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭議，西方病理醫(yī)師認(rèn)為腫瘤浸潤突破黏膜層至黏膜下層，有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才稱為癌；而日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為當(dāng)細(xì)胞或結(jié)構(gòu)異型性達(dá)到癌變的標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[6-7]。日本醫(yī)師認(rèn)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變屬于“非浸潤性黏膜內(nèi)癌”。

近年來隨著超聲內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡及共聚焦激光內(nèi)鏡等技術(shù)的進(jìn)步，早期結(jié)直腸癌的檢出率在不斷提高，并且ESD、EMR等鏡下治療技術(shù)的開展實(shí)現(xiàn)了早期結(jié)直腸癌及癌前病變的微創(chuàng)治療[8]。內(nèi)鏡下治療早期結(jié)直腸癌已成為一種新的結(jié)直腸癌治療方式，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等諸多優(yōu)勢(shì)[9]。然而內(nèi)鏡下僅能進(jìn)行局部病灶切除，一旦早期結(jié)直腸癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，將成為內(nèi)鏡治療的禁忌證，需要外科手術(shù)進(jìn)一步行淋巴結(jié)清掃。既往研究表明[9]，只有當(dāng)結(jié)直腸癌浸潤至黏膜下層時(shí)才會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且這與腫瘤黏膜下層的浸潤深度相關(guān)。因此術(shù)前準(zhǔn)確判斷早期結(jié)直腸癌的浸潤深度，對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)但無確切轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期病變意義重大，可協(xié)助制定合適的治療方式，避免治療不充分或過度治療。因而本研究報(bào)道了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年1月至2017年12月早期結(jié)直腸癌的診斷情況，并分析結(jié)直腸癌的內(nèi)鏡下特征和臨床病理因素與浸潤深度的關(guān)系，旨在討論黏膜下層浸潤的危險(xiǎn)因素，為早期患者選擇合適的治療方式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2017年12月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，行外科手術(shù)或內(nèi)鏡下治療術(shù)后病理證實(shí)為早期結(jié)直腸癌的患者共計(jì)133例，患者術(shù)前已行電子腸鏡發(fā)現(xiàn)有隆起、糜爛或色澤改變等可疑病變，并且活檢提示為結(jié)直腸癌或癌前病變，所有患者均簽署腸鏡或手術(shù)治療同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)已行電子腸鏡檢查，經(jīng)活檢及術(shù)后病理診斷為早期結(jié)直腸癌；(2)術(shù)前行CT、MRI或超聲等影像學(xué)檢查，排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；(3)術(shù)前未行早期病變相關(guān)治療(如外科手術(shù)、輔助放化療)；(4)臨床病史、輔助檢查、內(nèi)鏡及病理資料均完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理診斷為進(jìn)展期結(jié)直腸癌；(2)同時(shí)患有其他原發(fā)惡性腫瘤(如肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等)；(3)存在嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能障礙或凝血功能障礙而無法手術(shù)治療；(4)拒絕接受內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、家族史、CEA、CA199、CA724、NLR(患者入院后首次血常規(guī)檢查中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值)、PLR(患者入院后首次血常規(guī)檢查中血小板計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值)、腫瘤部位、內(nèi)鏡分型、腫瘤直徑、組織分型、分化程度及浸潤深度。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2005年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)更新版及早期結(jié)直腸癌發(fā)育形態(tài)分型[10]，早期結(jié)直腸癌內(nèi)鏡下可分為：Ⅰ型病變(隆起型)、Ⅱ型病變(平坦型)和Ⅲ型病變(凹陷型)。Ⅰ型可分為Ⅰp型(有蒂型)、Ⅰsp型(亞蒂型)和Ⅰs型(無蒂型)。根據(jù)上消化道癌篩查及早診早治技術(shù)方案(2020年試行版)[11]，早期診斷率=(結(jié)直腸重度異型增生/原位癌+早期結(jié)直腸癌)÷(結(jié)直腸重度異型增生及其以上病變)×100%；檢出率=(結(jié)直腸重度異型增生/原位癌+結(jié)直腸癌)÷實(shí)際篩查人數(shù)×100%。以NLR及PLR的中位數(shù)為臨界值，分為高NLR組(≥1.94)、低NLR組(<1.94)和高PLR組(≥103.64)和低PLR組(<103.64)四組。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌早期診斷率與檢出率2015年1月至2017年12月，結(jié)合電子腸鏡診斷及病理最終確診的結(jié)直腸癌患者共計(jì)1 191例，其中早期結(jié)直腸癌共133例。腸鏡檢查人次為14 249例。2015年的早期診斷率為9.49%，2016年的早期診斷率為10.73%，2017年的早期診斷率為12.95%。3年內(nèi)平均早期診斷率為11.17%。2015年的粗略檢出率為10.23%，2016年的粗略檢出率為9.18%，2017年的粗略檢出率為8.51%。3年平均粗略檢出率為9.20%(見表1)。

2.2 早期結(jié)直腸癌臨床病理特征納入研究的133例早期結(jié)直腸癌患者，均行內(nèi)鏡下治療術(shù)或外科手術(shù)切除。男81例，女52例，男女比例為1.56∶1，年齡(61.25±11.30)歲(30～86歲)，其中50～70歲年齡段所占比例最高(85例，63.91%)，人群分布如圖1所示。腫瘤好發(fā)于乙狀結(jié)腸和直腸(100例，75.19%)；腫瘤直徑以<2 cm(82例，61.65%)較多見，內(nèi)鏡分型以Ⅰs型(73例，54.89%)最多見。組織分型以腺癌(121例，90.98%)為主；黏膜內(nèi)癌(105例，78.95%)多于黏膜下癌(28例，21.05%)(見表2)。

表1 結(jié)直腸癌早診率及檢出率Tab 1 Early diagnosis rate and detection rate of colorectal cancer

圖1 早期結(jié)直腸癌人群分布Fig 1 The population distribution of early colorectal cancer

表2 早期結(jié)直腸癌臨床病理特征 Tab 2 Clinicopathological features of early colorectal cancer

2.3 單因素分析各項(xiàng)臨床病理特征與浸潤深度的關(guān)系單因素分析結(jié)果顯示，年齡、NLR、內(nèi)鏡分型、組織分型及分化程度與浸潤深度顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，是影響癌灶浸潤深度判斷的可能危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 早期結(jié)直腸癌患者浸潤深度的單因素分析(n=133)Tab 3 Univariate analysis of depth of invasion in patients with early colorectal cancer (n=133)

2.4 多因素分析早期結(jié)直腸癌浸潤深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)133例早期結(jié)直腸癌患者行多因素回歸分析，結(jié)果提示，腫瘤浸潤深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括分化程度和組織分型(P<0.05)(見表4)。

2.5 早期結(jié)直腸癌黏膜下層浸潤獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值多因素Logistic回歸分析顯示，組織分型及分化程度是早期結(jié)直腸癌黏膜下浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；應(yīng)用ROC曲線分別驗(yàn)證組織分型和分化程度對(duì)于早期結(jié)直腸癌浸潤深度的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示組織分型的AUC為0.865，95%CI：0.781～0.949；分化程度的AUC為0.646，95%CI：0.518～0.775；二者聯(lián)合時(shí)的AUC為0.939，95%CI：0.901～0.978(見圖2、表5)。

表4 早期結(jié)直腸癌黏膜下層浸潤的多因素Logistic分析(n=133)

圖2 ROC曲線評(píng)估組織分型和分化程度對(duì)浸潤深度的影響

表5 組織分型和分化程度及二者聯(lián)合對(duì)浸潤深度的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

結(jié)直腸癌在西方國家發(fā)病率居惡性腫瘤的前三位，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年增高，已躍居前五位，尤其近些年大城市的結(jié)直腸癌增幅更顯著[12]。本研究納入的133例早期結(jié)直腸癌患者中男性是女性的1.56倍，40歲以上患者占比96.24%，這與我國結(jié)直腸癌的流行病學(xué)趨勢(shì)基本一致[13]。近年來涌現(xiàn)出超聲內(nèi)鏡等多種新型內(nèi)鏡技術(shù)，使得早期結(jié)直腸癌的檢出率有所提高[14]。近期數(shù)據(jù)[15]顯示：美國結(jié)直腸癌早期診斷率為20%，日本結(jié)直腸癌早期診斷率為12.5%，而我國結(jié)直腸癌早期診斷率<10%。北京軍區(qū)總醫(yī)院2013年至2015年結(jié)直腸癌的總體檢出率為3.5%,早期結(jié)直腸癌的檢出率為0.67%[16]。而我院2015年至2017年的結(jié)直腸癌平均檢出率為9.20%，3年平均早期診斷率為11.17%，且早期診斷率有逐年升高趨勢(shì)?？紤]有以下可能原因：一是本研究的早期結(jié)直腸癌納入標(biāo)準(zhǔn)參考日本的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，將高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變納入“非浸潤性黏膜內(nèi)癌”的范疇，一定程度上增加了早期結(jié)直腸癌的數(shù)量；二是由于近年來我院內(nèi)鏡中心對(duì)于消化道早癌內(nèi)鏡檢出工作的重視程度有所增加，醫(yī)師對(duì)早癌的識(shí)別能力也有所提高。但與日本及西方國家相比，我國消化道早癌的診斷率整體仍偏低。

本研究發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌的發(fā)病部位與浸潤深度之間無相關(guān)性，但腫瘤在乙狀結(jié)腸和直腸最多見，占比達(dá)75.19%，這與我國結(jié)直腸癌好發(fā)于左半結(jié)腸，尤其是直腸和乙狀結(jié)腸的結(jié)果是一致的。既往研究報(bào)道,腫瘤直徑<1.0 cm時(shí)黏膜下層浸潤的概率不足1%[17]。也有報(bào)道顯示早期結(jié)直腸癌的腫瘤直徑與浸潤深度之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。本研究結(jié)果顯示,病灶浸潤深度與腫瘤直徑之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分化程度與早期結(jié)直腸癌的浸潤深度顯著相關(guān)，并且為腫瘤黏膜下層浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往報(bào)道也顯示結(jié)直腸癌的浸潤深度與分化程度顯著相關(guān)[18]，即分化程度越低的早期結(jié)直腸癌越容易發(fā)生黏膜下層的浸潤。本組12例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有9例為黏膜下癌，多因素分析顯示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比腺癌更易侵及黏膜下層，是黏膜下層浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床較少見，因此納入本研究的病例較少，分析結(jié)果可能存在偏倚。

全身炎癥反應(yīng)在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的許多腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[19-20]。Jia等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR在腫瘤的早期階段升高，提示NLR和PLR可以作為結(jié)直腸癌患者的早期診斷指標(biāo)。Haram等[22]報(bào)道中提出,高NLR的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更差；Kubo等[23]確定了術(shù)前NLR的臨界值為2.1，并得出術(shù)前NLR≥2.1是結(jié)直腸癌患者癌癥特異性存活的預(yù)后指標(biāo)。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，NLR與早期結(jié)直腸癌的浸潤深度顯著相關(guān)，但并非黏膜下層浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示，CA724、CEA對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷及預(yù)后檢測(cè)均有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，術(shù)前CEA是結(jié)直腸癌浸潤深度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18，24]。Sturgeon等[25]的研究提示，CEA、CA199等的靈敏度和特異度均較低，因此臨床多用于結(jié)直腸癌的預(yù)后監(jiān)測(cè)。本研究中CEA、CA199和CA724與早期結(jié)直腸癌的浸潤深度無相關(guān)性，提示三者對(duì)于早期結(jié)直腸癌浸潤深度的應(yīng)用價(jià)值有限。

綜上所述，本院2015年至2017年早期結(jié)直腸癌的早期診斷率為11%左右，且逐年增高。男性發(fā)病率高于女性，50～70歲為發(fā)病高峰年齡段，好發(fā)部位為乙狀結(jié)腸和直腸，以<2 cm病變較多見，內(nèi)鏡表現(xiàn)大部分為隆起型，黏膜內(nèi)癌多于黏膜下癌。組織分型和分化程度為早期結(jié)直腸癌黏膜下層浸潤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者聯(lián)合時(shí)對(duì)于黏膜下層浸潤的判斷更為準(zhǔn)確。對(duì)于術(shù)前活檢提示為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或分化程度較低的早期結(jié)直腸癌，容易侵及黏膜下層，應(yīng)充分做好術(shù)前評(píng)估，謹(jǐn)慎行內(nèi)鏡下治療。