易 默， 呂颯美， 張 健， 何 瑜， 劉 倩， 史麗萍

陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)二科，陜西 西安 710068

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性、過度沉積為主的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖尿病、肥胖和遺傳易感性等密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，該病包括非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性單純性脂肪肝和相關(guān)肝硬化、肝細(xì)胞癌等，嚴(yán)重影響患者身體健康及日常生活[1-2]。近年來NAFLD的發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病機制較為復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，是當(dāng)前研究的熱點之一。目前臨床上以藥物治療(降脂藥物、抗氧化劑等)為主，如吡格列酮、多烯磷脂酰膽堿、二甲雙胍、阿托伐他汀、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片等，但單一用藥療效一般且不良反應(yīng)發(fā)生率較高[3]。鑒于此，本研究探討雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年7月至2021年7月在我院收治的NAFLD患者92例，根據(jù)治療方法分為對照組和研究組，每組46例。對照組男30例，女16例；年齡(53.4±3.2)歲(42～67歲)；病程(5.13±1.94)年(2～10年)。研究組男31例，女15例；年齡(54.7±3.8)歲(41～68歲)；病程(4.83±2.54)年(3～11年)。兩組性別、年齡、病程等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：2020013)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)患者及家屬知情同意；(3)所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》(2018年更新版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器疾病患者；(2)治療前3個月使用保肝藥、調(diào)脂藥、胃腸動力藥等；(3)妊娠期、哺乳期及備孕婦女；(4)酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、病毒性肝病等；(5)本研究相關(guān)藥物過敏者；(6)精神疾病、意識、認(rèn)知、溝通障礙者；(7)代謝異常、感染性疾病患者。

1.2 方法對照組給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片)治療，3粒/次，2次/d。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg]治療，2粒/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個月，且治療期間均控制飲食并適量運動。

1.3 觀察指標(biāo)(1)肝功能指標(biāo)：治療前后分別抽取患者空腹時靜脈血，用全自動生化分析儀及試劑盒測定患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。(2)糖脂代謝指標(biāo)：用血糖監(jiān)測儀檢測患者治療前后的空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，用血脂檢測儀檢測低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(total triglyceride，TG)。(3)血清因子：參考血清層黏連蛋白(laminin，LN)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)ELISA試劑盒說明書，使用雙抗體夾心法檢測LN、TGF-β1水平。(4)觀察記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后臨床癥狀及體征消失或顯著好轉(zhuǎn)，肝功能、糖脂代謝等指標(biāo)正常；有效：治療后臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，肝功能、糖脂代謝等指標(biāo)明顯改善；無效：治療后臨床癥狀及體征無明顯改善甚至加重，肝功能、糖脂代謝等指標(biāo)無明顯變化或惡化[5]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況治療前兩組患者AST、ALT、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較Tab 1 Comparison of changes in liver function indexes before and after treatment between the two groups

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平變化治療前兩組患者FBG、LDL-C、HDL-C、TG、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平變化比較Tab 2 Comparison of changes in glucose and lipid metabolism before and after treatment between the two groups

2.3 兩組患者血清LN、TGF-β1水平變化治療前兩組患者LN、TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組LN、TGF-β1水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者血清LN、TGF-β1水平比較Tab 3 Comparison of serum LN and TGF-β1 levels between the two groups

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.26%，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.87%，研究組低于對照組(χ2=4.420，P=0.036)(見表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例數(shù)(%)]Tab 4 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

2.5 兩組患者臨床療效比較對照組總有效率為80.43%，研究組總有效率為95.65%，研究組高于對照組(χ2=5.059，P=0.024)(見表5)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例數(shù)(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

3 討論

NAFLD早期癥狀不明顯，疾病進展緩慢，從單純性脂肪肝發(fā)展到該病，進而可能發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，患者臨床表現(xiàn)為乏力、食欲不振、水腫、肝衰竭、肌肉萎縮等，發(fā)病原因與IR密切相關(guān)，目前大多學(xué)者認(rèn)為肥胖、糖尿病、高糖高脂飲食是NAFLD的危險因素[6-7]。IR作用使胰島素對脂肪酶的抑制作用降低，促進機體脂肪分解增加，游離脂肪酸利用率下降，進而導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積增加、脂肪變性及產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，患者肝臟損傷[8]。NAFLD主要在控制飲食、適量運動的基礎(chǔ)上遵從醫(yī)囑服用藥物進行治療。

雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片中含有雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，是對人體有益的復(fù)方活菌制劑，能改善腸道菌群失調(diào)以維持胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；影響機體對膽固醇的吸收從而改善機體脂肪沉積；增加腸道內(nèi)益生菌數(shù)量及活力；抑制腸道內(nèi)病菌繁殖，減少內(nèi)毒素含量，改善腸道微環(huán)境等，這三種菌共同作用可以改善機體肝功能[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且研究組低于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片能夠改善患者肝功能損傷，且研究組對肝功能改善程度高于對照組。

多烯磷脂酰膽堿是肝病輔助的磷脂類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂一致，主要從大豆中提取獲得。能以完整的分子結(jié)構(gòu)進入肝細(xì)胞并與肝細(xì)胞器膜及肝細(xì)胞膜結(jié)合，對肝細(xì)胞有修復(fù)、保護、促進受損細(xì)胞再生的作用，使肝功能和酶活力恢復(fù)到正常水平；調(diào)節(jié)肝臟能量代謝及平衡，肝細(xì)胞再生作用增強，對膽固醇、中性脂肪的代謝能力增強[11-12]。范艷等[13]經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，多烯磷脂酰膽堿可以有效調(diào)節(jié)大鼠血脂水平。孫碩等[14]通過前瞻性分組對照試驗證明多烯磷脂酰膽堿可切實調(diào)節(jié)患者TG、TC、HDL-C等血脂指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治療前，與孫碩等研究結(jié)果一致。同時，本研究中研究組上述指標(biāo)水平低于對照組，HDL-C水平高于治療前，且研究組高于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿能夠調(diào)節(jié)NAFLD患者糖脂代謝紊亂，減少肝臟損傷及脂肪變性程度。

TGF-β1能夠促進系膜細(xì)胞的合成、抑制細(xì)胞基底膜的降解、加速系膜細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，是最重要的促纖維化因子[15-16]。LN是一類存在于基底膜特有的大分子非膠原性糖蛋白，有調(diào)控細(xì)胞聚集移動、促進神經(jīng)元軸突生長的作用，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，機體內(nèi)水平高低與肝纖維化程度密切相關(guān)，可作為預(yù)測指標(biāo)[17-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組LN、TGF-β1水平均低于治療前，且研究組低于對照組，表明研究組對LN、TGF-β1的作用效果明顯優(yōu)于對照組。此外，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，總有效率高于對照組，表明研究組NAFLD不良反應(yīng)小且臨床效果好。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD能夠有效改善患者肝功能損傷、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂及血清LN、TGF-β1水平，減少患者不良反應(yīng)且臨床療效好，值得在臨床進行推廣。