周 璇 周大勇 洪 峰 王玉玉 劉 穎 段吉瑞 姚舒雅 任文靜

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，合肥，230031; 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥，230038)

重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis,SAP)是重癥監(jiān)護(hù)室常見的疾病之一，具有發(fā)病急促，進(jìn)展迅速，病情危重、病死率較高和并發(fā)癥較多等特點(diǎn)，一旦發(fā)病需要立即就醫(yī)診治[1]。相關(guān)研究報(bào)道，SAP的病死率高達(dá)36%～50%[2]。經(jīng)過(guò)近20年國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷地探索，技術(shù)手段不斷地豐富，治療模式不斷變更，為SAP的治療帶來(lái)了許多的新思路和新希望。但其病程中的“兩次死亡高峰”一直以來(lái)是臨床治療難以突破的難點(diǎn)，也是SAP治療中亟須突破的瓶頸。第一次“死亡高峰”是在急性期，即發(fā)病2周以內(nèi)，以全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至多器官功能衰竭為特點(diǎn)[3]。急性期的診治策略不盡相同，國(guó)內(nèi)指南強(qiáng)調(diào)以重癥監(jiān)護(hù)室為主體的多學(xué)科綜合救治，包括支持治療、抗生素使用、器官代替治療等非手術(shù)治療[4]。中醫(yī)藥早期治療SAP有著悠久的歷史，因其療效顯著、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥發(fā)生率下降而受到越來(lái)越多的關(guān)注[5]。

中醫(yī)認(rèn)為，SAP屬于“腹痛”“胰癉”等范疇。與肝、膽、脾、胃等臟腑密切相關(guān)，病性為實(shí)熱。早期癥狀以陽(yáng)明腑實(shí)證“痞、滿、燥、實(shí)”四大證候?yàn)橹?，但以少?yáng)陽(yáng)明合病多見。其早期病機(jī)特點(diǎn)可概括為“濕熱毒瘀”[6]。故中醫(yī)辨證施治重視清熱利濕，解毒化瘀治法，能在早期有效地干預(yù)其病情進(jìn)展。本研究旨在通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)治療SAP的臨床療效，為血必凈注射液的臨床合理應(yīng)用提供新的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine Database，CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database，CCD)、The Cochrane Library、EMbase和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)治療SAP的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2020年11月。按照循證醫(yī)學(xué)中患者-干預(yù)-比較-結(jié)局(Patient，Intervention，Comparison，Outcomes，PICOS)原則，在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“重癥急性胰腺炎OR胰腺炎AND血必凈注射液OR血必凈AND隨機(jī)OR臨床評(píng)價(jià)OR療效OR療效觀察”。英文檢索詞為“Severe Acute Pancreatitis OR Pancreatitis AND Xuebijing Injection OR Xuebijing AND Randomized OR Clinical evaluation OR Efficacy OR Efficacy Observation”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組包含血必凈注射液治療；對(duì)照組采用SAP常規(guī)西醫(yī)治療，2組劑量不限。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用國(guó)際認(rèn)可的SAP血清學(xué)和癥狀恢復(fù)時(shí)間記錄量表評(píng)估，主要指標(biāo)如下：1)血淀粉酶；2)炎癥指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)；3)癥狀恢復(fù)時(shí)間：胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、腹痛腹脹恢復(fù)時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非中、英文文獻(xiàn)；2)非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)；3)干預(yù)措施不相關(guān)；4)信息不全；5)診斷不明確；6)無(wú)可用指標(biāo)；7)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2014年，天津)》中關(guān)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.5 資料提取 由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)并交叉檢查。如有分歧，咨詢第三方協(xié)助評(píng)估。文獻(xiàn)篩選分為3步：1)檢查剔除從不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢出的重復(fù)文獻(xiàn)；2)除閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)(如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等)；3)讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：1)研究包括的基本信息(第一作者，出版日期等)；2)研究對(duì)象的基本特征(年齡，性別等)；3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；4)干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等。應(yīng)用《Cochrane手冊(cè)》中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.4軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)使用均方差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)。通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2定量判斷異質(zhì)性的大小，如果P>0.05，I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型分析，反之，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢出文獻(xiàn)419篇，最終納入文獻(xiàn)19篇，共1 402例患者[8-26]。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 共納入19項(xiàng)研究，涉及病例1 292例。觀察組以血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)西藥為治法，對(duì)照組則采用常規(guī)西藥療法，所納入文獻(xiàn)基本特征見表1。所納入的19項(xiàng)研究中，有16項(xiàng)研究采取隨機(jī)數(shù)字表法，有3項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)，并未描述具體方法。1項(xiàng)文獻(xiàn)未提及是否使用分配隱藏方案。有15項(xiàng)研究提及采用雙盲法，1項(xiàng)研究未提及。有13項(xiàng)研究提及因不良反應(yīng)導(dǎo)致病例脫落情況，未提及隨訪。有10項(xiàng)研究提及出現(xiàn)不良反應(yīng)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血淀粉酶指標(biāo)比較 共有5項(xiàng)研究以血淀粉酶為結(jié)局指標(biāo)，患者263例[15,18,23，25-26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=98%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組血淀粉酶明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-135.59，95%CI為-179.34～-91.84，P<0.001)。見圖3。

2.3.2 炎癥指標(biāo)比較 共有12項(xiàng)研究以腫瘤壞死因子-α為結(jié)局指標(biāo)，患者962例[8-14,16,19-22,24,]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=99%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組腫瘤壞死因子-α明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-34.03,95%CI為-45.09～-22.98，P<0.001)。見圖4。

共有13項(xiàng)研究以超敏C反應(yīng)蛋白為結(jié)局指標(biāo)，患者963例[8-9,12-16,18,20-24]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=97%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組超敏C反應(yīng)蛋白明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-19.40,95%CI為-23.33～-15.48，P<0.001)。見圖5。共有12項(xiàng)研究以白細(xì)胞介素-6為結(jié)局指標(biāo)，患者984例[9-14,17,19-24]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=99%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組白細(xì)胞介素-6明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-17.26,95%CI為-22.76～-11.75,P<0.001)。見圖6。共有4項(xiàng)研究以白細(xì)胞計(jì)數(shù)為結(jié)局指標(biāo)，患者258例[15,22,25-26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=76%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.55，95%CI為-4.63～-2.48),P<0.001)。見圖7。

2.3.3 癥狀恢復(fù)時(shí)間及血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間比較 共有9項(xiàng)研究以胃腸功能恢復(fù)時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)，包括666例患者[8,10-11,14,16,21-25]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=95%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組腸道功能恢復(fù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.87，95%CI為-2.44～-1.29，P<0.001)。見圖8。共有11項(xiàng)研究以腹痛腹脹恢復(fù)時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)，包括840例患者[8-11,14,16,21-26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=93%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組腹痛腹脹恢復(fù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.95,95%CI為-2.53～-1.36，P<0.001)。見圖9。共有4項(xiàng)研究以血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)，包括295例患者[8,10-11,14]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=96%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，血必凈注射液觀察組血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.03，95%CI為-3.78～-0.28，P<0.001)。見圖10。

2.3.4 有效率比較 共有12項(xiàng)研究報(bào)道了治療有效率，包括945例患者[9-10,12-19,22,25-26]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，P=0.59>0.1，采用固定效應(yīng)模型分析，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI為1.15～1.29，P<0.001)。見圖11。

3 討論

3.1 血必凈注射液治療SAP的理論研究 SAP已成為重癥監(jiān)護(hù)室中常見的急腹癥疾病之一，該疾病病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，若治療不及時(shí)，很可能引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器功能障礙，增加死亡率[27]。對(duì)SAP的治療，臨床應(yīng)盡早應(yīng)用有效藥物，抑制炎癥介質(zhì)釋放和相關(guān)酶的活性，改善微循環(huán)系統(tǒng)，降低并發(fā)癥發(fā)生。本病的中醫(yī)病機(jī)是濕熱毒瘀留滯體內(nèi)，少陽(yáng)陽(yáng)明合病。臨證治療應(yīng)重視清熱解毒、化瘀通腑。

血必凈注射液是從當(dāng)歸、丹參、川芎、赤芍、紅花五味中藥中提取有效成分，研制而成的一種中藥復(fù)方制劑。該處方是以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，具有抑制炎癥介質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)免疫能力、改善微循環(huán)、活血化瘀、解毒等功效[28]。方中川芎活血行氣止痛；當(dāng)歸潤(rùn)腸通便、養(yǎng)血補(bǔ)血；丹參涼血消癰、活血祛瘀、通絡(luò)止痛；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；紅花活血止痛、通經(jīng)散瘀，全方共奏活血化瘀、清熱解毒之效?，F(xiàn)代研究表明，血必凈注射液能有效地清除SAP患者體內(nèi)自由基，降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善微循環(huán)[29]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血必凈注射液含有芍藥苷、丹參素、紅花黃色素A、原兒茶醛等活性成分[30]。能夠減少炎癥反應(yīng)物的分泌，改善微循環(huán)，通過(guò)增加局部血流，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的吸收并降低炎癥反應(yīng)。

3.2 血必凈注射液治療SAP的效果評(píng)價(jià) 血淀粉酶屬于糖苷鏈水解酶，主要由胰腺產(chǎn)生。淀粉酶對(duì)食物中多糖化合物的消化起重要作用。急性胰腺炎時(shí)血清淀粉酶水平明顯上升，是其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其敏感性高。炎癥指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α是SAP最早升高的炎癥介質(zhì)，在SAP早期起著重要的作用，并與病情的嚴(yán)重程度和死亡率密切相關(guān)[31]。超敏C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)球蛋白，只有在急性感染期才會(huì)過(guò)度合成，外周血中超敏C反應(yīng)蛋白水平與機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平正相關(guān)，具有較高的靈敏度，但特異度不高[32]。白細(xì)胞介素-6是由淋巴細(xì)胞和(或)非淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有生物學(xué)活性的炎癥前因子，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷時(shí)，可迅速產(chǎn)生并分泌白細(xì)胞介素-6，外周血白細(xì)胞介素-6的水平可以評(píng)價(jià)全身炎癥反應(yīng)的程度，可作為監(jiān)測(cè)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)變化的指標(biāo)和評(píng)判療效的指標(biāo)[33]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)中重要部分，俗稱為“免疫細(xì)胞”，其防御疾病的作用機(jī)制主要是對(duì)侵入人體內(nèi)的各種病原體具有吞噬作用。如果外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯升高時(shí)，則提示機(jī)體內(nèi)可能存在炎癥反應(yīng)，但其特異性相對(duì)較低[34]。

本研究根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》完成了系統(tǒng)評(píng)估?？偣布{入19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)，均對(duì)干預(yù)前年齡、病程等因素進(jìn)行了基線一致性分析，組間具有可比性。薈萃分析的結(jié)果表明，血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療SAP可顯著改善血淀粉酶水平、炎癥指標(biāo)和癥狀恢復(fù)時(shí)間，從而提高臨床療效。這表明聯(lián)合應(yīng)用血必凈注射液治療SAP明顯優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。

3.3 偏倚分析 由于本Meta分析所納入的文獻(xiàn)以中文文獻(xiàn)為主，外文文獻(xiàn)證據(jù)來(lái)源較少，樣本量小，大樣本和多中心研究較少，研究質(zhì)量較低，結(jié)果易于產(chǎn)生偏倚，并且干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)的多樣性使得結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性下降。未檢索到灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

血必凈注射液治療SAP在提高臨床療效，改善血淀粉酶水平、炎癥指標(biāo)和癥狀恢復(fù)時(shí)間方面效果顯著。通過(guò)本研究可得出在SAP的治療中，應(yīng)重視聯(lián)合使用血必凈注射液。但在大多數(shù)研究中，基于證據(jù)的方法存在缺陷，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量較低。因此，在今后的臨床研究中，應(yīng)盡可能詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、隨機(jī)方案與研究中病例的退出和脫落情況，采用公認(rèn)的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究對(duì)象的篩選和療效的評(píng)估，最大程度地滿足客觀準(zhǔn)確的臨床研究的要求，為臨床更好地運(yùn)用血必凈注射液治療SAP提供科學(xué)依據(jù)。