王余彥 張琪 崔琦 曾愛中

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭,診斷標準：血TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，PTA≤40%(或INR≥1.5[1]。具有發(fā)病機制復(fù)雜、發(fā)病率高、治療難度大、預(yù)后差等特點，死亡率可高達45%～65%[2]。誘發(fā)因素主要包括各種肝炎病毒感染或者再活動、各種細菌感染，以及酒精性、藥物性等非感染因素,在亞洲，乙肝病毒感染再活動為導(dǎo)致ACLF的主要因素[3]。治療上目前以內(nèi)科綜合治療為主，近年來，隨著對ACLF發(fā)病機制的深入研究，認為持續(xù)的、過度的炎性反應(yīng)和免疫功能障礙是其主要的發(fā)病機制，免疫治療被認為對疾病預(yù)后尤為重要，糖皮質(zhì)激素作為具有代表性的免疫抑制劑，是近年來研究和爭議的熱點，并且認為治療時機、劑量及療程是影響激素治療效果的主要因素，因而本文主要就ACLF的發(fā)病機制、糖皮質(zhì)激素治療ACLF的主要機制，以及糖皮質(zhì)激素治療的方案等方面進行系統(tǒng)綜述。

1 ACLF的發(fā)病誘因

1.1 病毒性肝炎 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等感染均可直接造成肝損害，引起急性肝損傷。乙型肝炎病毒感染是世界性的重大公共衛(wèi)生問題，據(jù)世衛(wèi)組織估計，2015年世界上已有2.57億慢性乙型病毒感染者、7 100萬慢性丙肝病毒感染者[4]。乙肝病毒再活動是東方國家引起急性肝損傷的主要原因[5]。我國約有7 000萬乙型肝炎病毒感染者[6]，雖然我國于2020年宣布已脫掉乙肝大國的帽子，但HBV再活動仍是ACLF發(fā)生的主要原因。HBV再活動可以是自發(fā)的，也可能是由于化療或免疫抑制治療。由HBV基因突變[7]、重疊HCV感染[8]等因素導(dǎo)致的隱匿性HBV感染，在抗-CD20(利妥昔單抗) 或抗-CD52(阿倫單抗)等免疫抑制治療后發(fā)生風險增高[9]。

1.2 酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD) 長期大量飲酒可導(dǎo)致酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化，甚至發(fā)展為肝功能衰竭。酒精性肝病主要以肝細胞損害為主要表現(xiàn)，病理切片可見大量肝細胞呈氣球樣變[10]。酒精還影響腸道微環(huán)境，造成腸道菌群紊亂；酒精及其代謝產(chǎn)物可能使腸道屏障完整性破壞，腸壁通透性增加[11]，引起腸道菌群異位、腸源性內(nèi)毒素吸收入血引起腸源性感染、自發(fā)性腹膜炎。

1.3 藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI) 肝臟是藥物代謝的主要器官，也是多種藥物毒性的靶器官，APASL認定DILI是ACLF的發(fā)病誘因之一。APASL/AARC數(shù)據(jù)庫的一項研究顯示，在ACLF中，藥物介導(dǎo)的急性肝損傷占10.5%[12]。其中補充和替代類藥物(71.7%)最常見，其次是聯(lián)合抗結(jié)核藥物(27.3%)。世衛(wèi)組織2017年報告中也提到，亞洲國家占世界結(jié)核病的60%以上[8]。國內(nèi)一項回顧性研究認為抗感染藥物最常引起DILI，利福平則位居前列[13]。傳統(tǒng)藥物的應(yīng)用越來越多，包括何首烏、雷公藤等在內(nèi)的中草藥均可導(dǎo)致肝臟急性損傷，誘發(fā)ACLF。肝衰竭治療中常多藥聯(lián)合使用，加重肝臟負擔，成為ACLF的加重因素之一。

1.4 細菌感染 細菌感染是ACLF的常見誘發(fā)因素[14]。30%的ACLF患者的全身炎性反應(yīng)與細菌感染有關(guān)，這些患者通常會發(fā)生膿毒血癥，由膿毒血癥介導(dǎo)的ACLF中，最常見于自發(fā)性腹膜炎[14]。APASL認為膿毒血癥是ACLF導(dǎo)致的結(jié)果。ACLF與嚴重膿毒血癥表現(xiàn)出相似的細胞免疫抑制[15]，更易發(fā)生感染。肝衰竭后，肝臟合成蛋白、清除體內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)物的能力下降，機體免疫力降低，肝硬化失代償引起腹腔積液、胃腸道瘀血等，為腸道細菌異位、自發(fā)性腹膜炎等增加風險，引起慢性肝衰竭急性發(fā)作。因此,細菌感染既可以是誘因，也可以是結(jié)果。

1.5 其他 在所有的ACLF中，約有43.6%的ACLF無明確誘發(fā)因素[14]。

2 ACLF的發(fā)病機制

持續(xù)的炎性反應(yīng)和免疫功能障礙是ACLF的病理基礎(chǔ)，二者共同驅(qū)動全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammation response syndrome，SIRS)和膿毒血癥的發(fā)展[16]。ACLF中肝細胞損傷在很大程度上是由“細胞因子風暴”導(dǎo)致的急性炎性反應(yīng)引起[17，18]。多種誘發(fā)因素作用于肝臟，產(chǎn)生持續(xù)的炎性反應(yīng)，ACLF早期細胞毒性T細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、自然殺傷T細胞在肝組織內(nèi)大量聚集，分泌多種促炎因子和趨化因子[19]，引起細胞因子風暴，大量細胞因子、小分子量毒素和血管活性物質(zhì)的水平升高[18]，導(dǎo)致機體嚴重炎性反應(yīng)，造成肝細胞缺血、缺氧、壞死，炎癥進一步擴散，甚至可引起全身多器官功能障礙。同時受損器官本身也可刺激細胞因子和活性氧產(chǎn)生[20]，進一步推動ACLF的進展。Claria等[20]研究認為ACLF中不僅促炎因子增加，主要的抗炎細胞因子(IL-10、IL-1ra)也增加，表示機體炎性細胞因子的普遍激活。與健康受試者相比，ACLF患者中IL-6/IL-10和IL-8/IL-10的比例顯著升高，表明促炎因子升高明顯，抗炎反應(yīng)不能代償促炎反應(yīng)，體內(nèi)存在持續(xù)的炎性反應(yīng)。在合并有HBV感染時，體內(nèi)細胞毒性T細胞攻擊表達HBV抗原的肝細胞，造成肝細胞溶解壞死，局部肝組織損傷加重，全身和局部炎癥共同推動SIRS發(fā)生。全身炎癥的強度與ACLF的嚴重程度、器官衰竭的數(shù)量相一致[14，20]，全身炎癥程度越重，器官衰竭的發(fā)生越多。

ACLF的免疫功能障礙主要表現(xiàn)為免疫麻痹，通常發(fā)生在ACLF晚期。免疫麻痹與免疫細胞活性相關(guān)，同時與免疫抑制細胞數(shù)量升高和血漿抗炎分子的濃度相關(guān)，主要表現(xiàn)為促炎細胞因子降低、抑制性免疫細胞升高、微環(huán)境中抗炎物質(zhì)增加[5]。單核細胞分泌細胞因子的能力被認為是免疫激活的標志，研究發(fā)現(xiàn)單核細胞分泌促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-12p70的能力在ACLF早期增強，晚期減弱，而抗炎細胞因子IL-10在晚期升高[21]。ACLF免疫功能降低，機體識別病原微生物、中和毒素的能力下降，可導(dǎo)致感染易感性或加重感染。因此機體免疫麻痹的程度與器官衰竭的嚴重程度、膿毒血癥的風險以及高死亡率有關(guān)。

3 糖皮質(zhì)激素在ACLF中應(yīng)用

ACLF尚無特異性治療方案，現(xiàn)階段主要以內(nèi)科綜合治療為主。糖皮質(zhì)激素用于治療肝衰竭已數(shù)年，但主要在安全性及療效兩方面存在較大爭議。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，激素治療能夠顯著降低病死率、改善凝血酶原時間和總膽紅素水平[22]。也有學(xué)者認為ACLF前期開始激素治療可有效改善肝功能、減少住院期，但不能阻止病情進一步進展，對疾病預(yù)后無明顯影響[23]。但結(jié)合ACLF發(fā)病機制及糖皮質(zhì)激素的作用機制，筆者認為糖皮質(zhì)激素在ACLF治療中仍具有重要意義。

3.1 糖皮質(zhì)激素的作用機制 (1)肝衰竭早期或前期以肝細胞廣泛水腫變性為主[24]，為可逆性變性，肝細胞壞死程度較輕，糖皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定肝細胞膜、防止氣球狀肝細胞的細胞溶解的作用[25]，具有直接阻止肝細胞進一步崩解壞死,抑制肝功能的快速進行性惡化的作用[26]。(2)ACLF在早期呈持續(xù)、過度的炎性反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎及免疫抑制作用，可以抑制促炎因子的釋放，利于炎癥消退、肝功能快速恢復(fù)[27]，研究表明血液中糖皮質(zhì)激素水平增加可通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致TNF-α、IL-2、IL-6以及促炎細胞因子水平降低[28]。此外，對HBV-ACLF而言，糖皮質(zhì)激素還能抑制細胞毒性T細胞，使受HBV感染的肝細胞免受其攻擊，避免進一步加重肝細胞損傷。因此糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)免疫治療在疾病的治療中可作為基礎(chǔ)治療，尤其對于免疫功能嚴重紊亂者。(3)糖皮質(zhì)激素還可作為腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致血清皮質(zhì)醇降低的外源性補充，研究認為肝衰竭患者的血漿皮質(zhì)醇水平較正常降低，Marik等[29]對340例肝衰竭患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率進行研究，結(jié)果顯示72%的肝衰竭患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，血清皮質(zhì)醇濃度明顯降低，死亡率也明顯增高。因此筆者認為，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或許對于肝衰竭患者有益。

3.2 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素用于治療ACLF的爭議與其安全性相關(guān)。糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用和HBV DNA的直接刺激作用，治療過程中可能導(dǎo)致已受HBV感染的患者發(fā)生HBV再激活或復(fù)制活躍。糖皮質(zhì)激素能夠直接抑制細胞毒性T細胞，阻止已感染的肝細胞被攻擊，使得機體清除病毒的能力下降。并且在HBV基因組中存在皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid-responsive element，GRE)，糖皮質(zhì)激素與GRE結(jié)合并激活該元件，GRE被激活后可引起病毒復(fù)制活躍[30]，病毒抗原的分泌障礙和(或)病毒抗原的過度表達和(或)高度復(fù)制，病毒抗原在肝細胞內(nèi)積累，導(dǎo)致細胞病變[31]。但研究顯示，糖皮質(zhì)激素介入治療HBV-ACLF對血清HBV DNA水平、病毒應(yīng)答率無明顯影響，甚至可縮短平均住院日[32]、降低住院死亡率及腹水發(fā)生率[33]。有研究顯示在激素治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療可阻止HBV復(fù)制，有效防止因停用激素，受抑制的機體免疫功能反彈重新導(dǎo)致肝損害[34]，降低機體病毒載量，防止HBV感染新生肝細胞，有利于提高短期和長期生存率[35]。糖皮質(zhì)激素還可能引起感染、消化道出血、水鈉潴留、骨質(zhì)疏松、血糖血壓控制不佳等不良反應(yīng)。為此，國內(nèi)一項薈萃分析通過對1 689例HBV相關(guān)性肝衰竭患者進行研究，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療組相比，激素治療組的感染、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯升高[22]。因此，在激素治療期間，對合并有HBV感染的患者進行預(yù)防性抗病毒治療能夠有效避免HBV再激活發(fā)生，合理應(yīng)用抗生素，避免機會性感染，積極予以鈣劑、胃黏膜保護藥物等輔助用藥預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，使糖皮質(zhì)激素在治療過程中更好發(fā)揮其有益的方面。

3.3 時機 糖皮質(zhì)激素在ACLF中的應(yīng)用時機對疾病發(fā)展尤其重要。我國2018年《肝衰竭診治指南》認為可在肝衰竭前期或早期開始予以激素治療[1]。ACLF前期和早期為持續(xù)過度的炎性反應(yīng)，在ACLF的前幾個小時或幾天內(nèi)有過度的炎性反應(yīng)，大量炎性細胞因子、趨化因子釋放，持續(xù)、過度的炎性反應(yīng)，可以導(dǎo)致機體組織損傷[36]。在ACLF患者中對SIRS、膿毒癥和相關(guān)并發(fā)癥的進展監(jiān)測，其中新發(fā)SIRS(74.6%)和膿毒血癥(8%)平均發(fā)生在7 d左右，并且新發(fā)SIRS累計發(fā)生率在第4天、第7天以及第15天分別為29%、92.8%、100%，第1周無SIRS發(fā)生的ACLF器官衰竭的發(fā)生率降低，而有SIRS發(fā)生過的患者90 d死亡率明顯升高，因此認為第1周新發(fā)SIRS發(fā)展的窗口期，同時也是早期膿毒血癥、器官衰竭和生存率的重要決定因素，也將這段時間成為“黃金窗口”[37]。朱萍等[38]認為在沒有明顯感染、出血及其他激素使用禁忌證時，激素的干預(yù)治療越早越好，最好在起病后1～2周內(nèi)，此時病情處于快速進展期，黃疸迅速加深、凝血酶原時間延長。孟慶華[39]認為對病程<2周、年齡≤60歲、肝酶較高(ALT>1 000 U/L)、TBil在10～20 × ULN、PTA≥30%、MELD評分<28分、無明顯感染征象、肝性腦?、蚱谝韵?、無肝腎綜合征趨勢的患者應(yīng)用激素可能受益更多。根據(jù)目前的研究及ACLF的發(fā)病機制和病理過程，更推薦在ACLF前期、早期開始激素治療，快速抑制過強的免疫反應(yīng)及肝組織炎性反應(yīng)，不僅阻止肝實質(zhì)細胞進一步壞死，而且對全身炎性反應(yīng)的頓挫有幫助，減輕組織損傷，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，防止膿毒癥的發(fā)展，促進肝臟再生，逆轉(zhuǎn)向多器官衰竭和死亡的趨勢。

疾病中晚期機體主要表現(xiàn)為免疫麻痹，免疫細胞活性減弱，炎性因子被消耗，抗炎因子產(chǎn)生增多，肝細胞發(fā)生不可逆性損傷，大片壞死及嗜酸性變，肝臟分解代謝能力明顯降低，此時介入激素治療可能造成糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)積累，不僅對肝功能恢復(fù)幫助不大，還可能造成HBV復(fù)制活躍、機體感染易感性增加等嚴重后果，最終致病情加重。因此，也有學(xué)者認為在晚期有部分患者甚至需要使用免疫增強劑來提高機體免疫，增強機體抵御病原微生物侵襲的能力，從而減少感染的發(fā)生率[40]。

3.4 劑量與療程的選擇 目前常用的激素包括地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松等，分為口服制劑、靜脈制劑。治療過程中，糖皮質(zhì)激素的具體劑量、療程尚無統(tǒng)一標準，國內(nèi)外學(xué)者對此也持有不同看法，有主張大劑量、短療程沖擊療法，有主張中等劑量逐漸減量的長程療法，也有主張應(yīng)用小劑量、間隔給藥等多種給藥方案。

一般認為的給藥劑量(潑尼松為例)可分為以下幾種情況[41]：(1)維持劑量：2.5～15.0 mg/d；(2)小劑量：<0.5 mg·kg-1·d-1；(3)中等劑量：0.5～1.0 mg·kg-1·d-1；(4)大劑量：>1.0 mg·kg-1·d-1；(5)沖擊量：(以甲潑尼龍為例)7.5～30.0 mg·kg-1·d-1。激素使用療程則可分為：沖擊治療(<5 d)、短程療程(<1個月)、中程療程(<3個月)、長程療程(>3個月)以及終身替代治療[42]。有學(xué)者認為長期使用激素易引起較多不良反應(yīng)，建議短期內(nèi)大劑量激素治療，避免激素使用后的不良反應(yīng)[43]。但短期內(nèi)使用大劑量激素后突然停藥可能出現(xiàn)病情反復(fù)，且有研究認為大劑量激素治療對提高肝衰竭生存率、肝再生方面呈現(xiàn)的優(yōu)勢不大[44]。可能是由于肝衰竭時肝表面糖皮質(zhì)激素受體可能減少，糖皮質(zhì)激素受體更易發(fā)生飽和，在受體飽和的情況下予以更大劑量的激素，可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積累，增加相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[45]。此外，大劑量激素還可增加HBV DNA再活動的風險[46]。也有學(xué)者推薦糖皮質(zhì)激素早期中等劑量、逐漸減量的長程療法治療，并獲得一定療效[24]。周小平等[47]采用強的松中等劑量減量的序貫療法治療肝衰竭，結(jié)果顯示與對照組相比，激素組的TBil和PTA的恢復(fù)時間更短，并且消化道癥狀的改善更明顯。陳從新等[48]根據(jù)疾病嚴重程度分別采用中等劑量短療程以及中等劑量長療程兩種激素治療方案，可明顯減少病死率。但李夢東等[49]則認為肝衰竭早期給予小劑量激素治療僅僅是對細胞正常生理功能的調(diào)節(jié)，不能在疾病早期起到免疫抑制作用。

3.5 糖皮質(zhì)激素抵抗 糖皮質(zhì)激素治療ACLF的療效除了與應(yīng)用時機、劑量及療程相關(guān)外，還與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)。機體對糖皮質(zhì)激素治療無應(yīng)答稱為糖皮質(zhì)激素抵抗，包括糖皮質(zhì)激素及其受體的抗炎作用[50]，對存在糖皮質(zhì)激素的患者進行激素治療不僅對疾病預(yù)后無益，還可導(dǎo)致感染風險增加。其主要與失控性炎性反應(yīng)、P-糖蛋白逆轉(zhuǎn)運糖皮質(zhì)激素以及基因突變、單核苷酸多態(tài)性等多因素相關(guān)，其中失控性炎性反應(yīng)是肝衰竭導(dǎo)致繼發(fā)性糖皮質(zhì)激素抵抗的主要原因[51]，TNF-α、IL等炎性細胞因子可通過改變糖皮質(zhì)激素受體中各亞型數(shù)量[52]、改變糖皮質(zhì)激素受體磷酸化水平[53]以及影響糖皮質(zhì)激素信號通路中相關(guān)輔助因子的表達和功能[50]引起糖皮質(zhì)激素抵抗產(chǎn)生。

綜合以上分析，既能在ACLF早期起到有效免疫抑制作用，又避免相關(guān)不良反應(yīng)的前提下，推薦早期中等劑量減量、短/長療程的激素序貫療法。但在實際臨床使用過程中，需動態(tài)評估病情，進行免疫分析，對于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的患者應(yīng)及時調(diào)整，就實際情況制定治療方案。

4 其他治療

ACLF的治療中，除上述早期予以糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療外，還包括：(1)營養(yǎng)支持治療：由于肝功能異常、胃腸道瘀血等造成消化吸收不良、白蛋白合成減少等，長期的營養(yǎng)不良會影響疾病的進展及預(yù)后；(2)抗病毒治療：病毒性肝炎相關(guān)ACLF，在使用糖皮質(zhì)激素治療期間仍需予以抗病毒治療，尤其對于HBV-ACLF，聯(lián)合核苷類似物抗病毒治療應(yīng)作為基礎(chǔ)治療，不僅可預(yù)防因使用激素而導(dǎo)致的病毒復(fù)制活躍，也有利于改善肝功能、提高短期和長期生存率；(3)抗感染治療：ACLF易合并細菌感染(主要由腸道細菌易位導(dǎo)致)，進而導(dǎo)致膿毒血癥的發(fā)生，尤其是在ACLF晚期，合并細菌感染時需積極抗感染治療，同時應(yīng)注意抗生素的合理使用，避免引起機會性感染；(4)粒細胞集落刺激因子：通過動員CD34+細胞，有助于提高肝再生能力[54]，并且可作用于免疫功能紊亂，減少膿毒癥的發(fā)展和隨后的多器官衰竭的發(fā)生[18]；(5)人工肝支持治療和肝移植。

ACLF發(fā)病機制復(fù)雜、治療難度大、預(yù)后差，引起越來越多臨床及科研工作者的關(guān)注，糖皮質(zhì)激素作為臨床研究的熱點之一，具有價格低廉、效果顯著的優(yōu)點，同時也存在引起感染、消化道出血等并發(fā)癥的風險。但ACLF不是激素治療的絕對禁忌，合理使用激素，嚴格把握激素使用指征，不僅可以改善肝功能、提高疾病預(yù)后，還能有效避免/減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。