楊 晨，劉風俠

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，河北 050000

據(jù)GLOBOCAN 2018 全球癌癥統(tǒng)計，全球新增癌癥病人約1 808 萬例，死亡病例約956 萬例，我國分別約占23.7%和30.0%，發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平，癌癥已成為危害我國居民健康的主要原因[1-2]。癌癥本身及治療的相關因素會導致一系列相互影響、相互依存的多重并發(fā)癥狀，嚴重影響病人的生活質量[3-4]，亟須對這些癥狀進行有效的管理。因網(wǎng)絡分析能夠構建觀測變量之間關系的網(wǎng)絡模型，進而從整體的角度以圖的形式可視化呈現(xiàn)網(wǎng)絡中各變量的重要程度及其復雜的關聯(lián)關系，近年來在癌癥病人的癥狀研究中得到了一定發(fā)展。網(wǎng)絡分析是將某一系統(tǒng)的內部特征以網(wǎng)絡的形式呈現(xiàn)，主要由“節(jié)點”（代表變量）和“連線”（代表變量間的信息）組成，能夠展現(xiàn)癌癥病人癥狀網(wǎng)絡中的重要節(jié)點及網(wǎng)絡結構特征，幫助理解癌癥病人癥狀的發(fā)生機制，為癌癥病人的癥狀管理提供新的突破點，進而促使整個癥狀網(wǎng)絡向更好的方向變化[5]。本研究主要綜述網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀管理中的研究進展，以期為我國更好地進行癌癥病人的癥狀管理提供參考。

1 網(wǎng)絡分析的基本原理

網(wǎng)絡分析最早可追溯到1735 年Leonard Euler 解決的哥尼斯堡橋梁建設問題，隨著數(shù)學中圖論的出現(xiàn),網(wǎng)絡分析及其數(shù)據(jù)擬合方法在之后得到了極大的發(fā)展[6]。網(wǎng)絡科學是研究復雜網(wǎng)絡的領域，包括計算機網(wǎng)絡、技術網(wǎng)絡、生物網(wǎng)絡和社會網(wǎng)絡等[7]，網(wǎng)絡分析在醫(yī)學領域的應用有人類疾病網(wǎng)絡、代謝網(wǎng)絡、大腦的功能連接和基因調控網(wǎng)絡等[8-11]。精神病理學最先將癥狀作為網(wǎng)絡中的變量探討癥狀間的相互作用[12]，而后一些學者開始了對癌癥病人癥狀網(wǎng)絡的相關研究。僅考慮節(jié)點間是否存在連線的網(wǎng)絡稱為無加權相關網(wǎng)絡，連線僅代表節(jié)點間聯(lián)系的有無，而加權相關網(wǎng)絡的連線還表達節(jié)點間聯(lián)系的附加信息，例如節(jié)點間的連接強度[7]，加權相關網(wǎng)絡較無加權相關網(wǎng)絡能更完整地描述網(wǎng)絡內的信息。網(wǎng)絡還可以分為有向網(wǎng)絡和無向網(wǎng)絡，無向網(wǎng)絡節(jié)點間有或沒有連接，且連接沒有指向性；有向網(wǎng)絡任意2 個節(jié)點之間可能有0、1 或2 個連接，連接具有方向性。在加權相關網(wǎng)絡中，隨著節(jié)點數(shù)量的增加可能會出現(xiàn)虛假關系，即節(jié)點間加權值較小的連線可能反映弱的和潛在的偽相關。對此，可使用偏相關系數(shù)來創(chuàng)建變量間的關系，并引入懲罰因子(penalization factor),如圖像最小絕對值收斂和選擇算法(graphic least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)[13]，將聯(lián)系較弱的連線刪除，使生成的網(wǎng)絡更簡潔，只反映數(shù)據(jù)中最重要的關系。偏相關網(wǎng)絡模型是以加權相關網(wǎng)絡為基礎的一種模型[14]，偏相關系數(shù)絕對值的取值范圍為0～1,某兩個節(jié)點之間的偏相關系數(shù)指的是在保障網(wǎng)絡中的其他信息恒定后這兩點之間的相關,因此也被稱作“條件獨立性相關”[6]。使用LASSO 需要設置調優(yōu)參數(shù)λ，選擇的λ 值越高，從網(wǎng)絡中移除的邊越多。此外，需要通過最小化擴展貝葉斯信息準則（EBIC）選擇最優(yōu)網(wǎng)絡模型，它可以提高生成網(wǎng)絡的準確性和可解釋性,EBIC 使用的超參數(shù)γ 一般設置為0.5[15]。Fruchterman-Reingold 算法用來繪制網(wǎng)絡計算最優(yōu)布局，使得強度和連接較少的節(jié)點被放置得更遠，強度和連接較多的節(jié)點被放置得更近[16]。

對于橫斷面數(shù)據(jù)，常用的網(wǎng)絡模型是成對馬爾可夫隨機場模型(PMRF)，PMRF 是一個無向網(wǎng)絡模型，這也是網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀研究中最常用的模型。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)類型，使用不同的PMRF 模型，連續(xù)型變量采用高斯圖論模型(GGM)；二分類變量采用伊辛模型(Ising model)；當數(shù)據(jù)包含分類變量和連續(xù)變量時，采用混合圖形模型(mixed graphical)[17-18]。對于縱向數(shù)據(jù),有研究者提出了采用變量之間的回歸系數(shù)來表示節(jié)點間連線數(shù)值的分析方法[19]。在縱向網(wǎng)絡模型中,由于變量測量在時間上有先后順序,變量之間的相互預測成為可能。針對不同種類的縱向數(shù)據(jù),研究者逐步發(fā)展出了其他種類的網(wǎng)絡模型,例如針對單一觀測變量時間序列數(shù)據(jù)的向量自回歸模型[20]和主成分自回歸模型[21],針對多個觀測變量的多層自回歸網(wǎng)絡模型以及針對少數(shù)幾個測量時間點的交叉滯后網(wǎng)絡模型[19]。

2 網(wǎng)絡分析的主要指標

構建癌癥病人的癥狀網(wǎng)絡可以得到描述癥狀間關聯(lián)關系和網(wǎng)絡結構的指標，包括描述節(jié)點特征的指標和描述網(wǎng)絡整體特征的指標。

2.1 描述節(jié)點特征的指標 在網(wǎng)絡中描述節(jié)點特征的指標有中心性、可預測性和集群性。中心性代表了一個節(jié)點與其他節(jié)點聯(lián)系的多少、強度以及緊密程度,改變中心性高的節(jié)點會影響許多其他節(jié)點[6]。中心性指標包括強度、接近中心性和中介中心性。強度是某節(jié)點所有連線的加權值之和，是節(jié)點連接數(shù)量和強度的量化，量化了一個節(jié)點直接連接到其他節(jié)點的良好程度，用于測量網(wǎng)絡中節(jié)點的重要性。接近中心性是一個節(jié)點與其他節(jié)點之間的平均最短路徑長度的倒數(shù)，它衡量節(jié)點與其他節(jié)點聯(lián)系的密切程度[22]。中介中心性是某節(jié)點在其他任意兩節(jié)點最短路徑上的頻率，用于測量某節(jié)點在其他節(jié)點聯(lián)系中的重要性[23]?？深A測性用來表示某一節(jié)點的變異在多大程度上可以由與其相連節(jié)點的變異所預測，網(wǎng)絡中所有節(jié)點的平均可預測性反映該網(wǎng)絡受到網(wǎng)絡外因素的影響程度,如果平均可預測性較高,即說明該網(wǎng)絡結構內部能較好地相互預測,外部因素能解釋的變異較少[6]。集群性關注的是與某一特定節(jié)點相連的一系列節(jié)點之間的聯(lián)系，一個節(jié)點的集群性通過局部聚集系數(shù)衡量[6]，一個節(jié)點集群中節(jié)點彼此之間高度互聯(lián)，而與該集群之外的節(jié)點連接較差。在無向網(wǎng)絡和有向網(wǎng)絡中都可以估計出整個網(wǎng)絡的全局聚類系數(shù)。

2.2 描述網(wǎng)絡整體層面的指標 在網(wǎng)絡中描述網(wǎng)絡整體層面的指標有連接強度、傳遞性和小世界指標。其中網(wǎng)絡連接強度越高，整個網(wǎng)絡的連接就越緊密,內部穩(wěn)定性越高；傳遞性即全局聚集系數(shù)，和節(jié)點的聚集系數(shù)具有高度相關性,傳遞性越高，表明網(wǎng)絡中的變量更容易兩兩聚集；小世界指標反映的是和隨機網(wǎng)絡相比，任意兩節(jié)點通過其他節(jié)點產(chǎn)生聯(lián)系的難易程度，小世界特點為具有高連接強度、節(jié)點間平均路徑較短、整體聯(lián)系緊密等[12,24]。

3 網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用

3.1 網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用方法 網(wǎng)絡分析可以在R 語言中極為便捷地進行，主要包括構建網(wǎng)絡、中心性分析和評估網(wǎng)絡的準確性及穩(wěn)定性3 個基本步驟。使用R-package 擬合一個適合的無向加權網(wǎng)絡模型，通過LASSO 以及EBIC 生成簡潔的模型。使用qgraph R-package 將網(wǎng)絡可視化呈現(xiàn)，其中正負關聯(lián)的連線可以用不同顏色加以區(qū)分，加權邊通過邊的粗細反映節(jié)點間關系的強度，邊越粗表示關系越強[25]，使用Fruchterman-Reingold 算法進行網(wǎng)絡布局。之后分析中心性指標，研究表明強度是最穩(wěn)健的中心性指標[12]。最后，對網(wǎng)絡模型使用R-package bootnet 進行準確性和穩(wěn)定性檢查，邊權值的準確性是通過計算其估計的置信區(qū)間(如95%CI)檢驗；通過相關穩(wěn)定性(CS)系數(shù)量化中心性指標的穩(wěn)定性，CS系數(shù)≥0.7 表示中心性指標越穩(wěn)定，建議CS 系數(shù)不低于0.25，最好高于0.5[19]。

3.2 網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用現(xiàn)狀

3.2.1 識別核心癥狀 中心性指標可以反映某節(jié)點在網(wǎng)絡中的重要程度，即作為判定其是否為核心節(jié)點的依據(jù)[26]。Luo 等[27]研究了996 例中國病人的癌癥復發(fā)恐懼(FOR)現(xiàn)象，確定了FOR 網(wǎng)絡的核心癥狀為擔心/擔心復發(fā)。Rha 等[28]從癥狀發(fā)生頻率的角度構建了249 例癌癥病人的癥狀網(wǎng)絡并分析中心性指標，發(fā)現(xiàn)疲勞是網(wǎng)絡中最核心的癥狀，強度最高，聯(lián)系最緊密。有研究分別從癥狀發(fā)生頻率、嚴重程度和困擾程度的維度構建了接受化療的1 328 例癌癥病人的3 個癥狀網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)癥狀網(wǎng)絡會因用于創(chuàng)建網(wǎng)絡的維度不同而略有不同[29]。分析中心性指標時，在癥狀發(fā)生頻率網(wǎng)絡中惡心位于第1 位，其次是食欲缺乏；在嚴重程度和困擾程度網(wǎng)絡中，食欲缺乏為第1 位。葉艷欣等[30]構建了511 例癌癥病人治療間歇期的癥狀網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)疲乏和悲傷感是癌癥病人治療間歇期的核心癥狀和最重要的癥狀?；诰W(wǎng)絡分析理論，中心性指標排名較前的癥狀可能成為治療干預的目標，因其可對網(wǎng)絡產(chǎn)生較大影響，所以對核心癥狀的干預可能會減少其他癥狀的出現(xiàn)。

3.2.2 識別網(wǎng)絡社區(qū) 網(wǎng)絡社區(qū)即一組緊密相連但與網(wǎng)絡中其他節(jié)點連接稀疏的節(jié)點集群[7]，其中在癥狀網(wǎng)絡中識別出的網(wǎng)絡社區(qū)就是癥狀群，癥狀群的識別也是促進癥狀科學和精準健康的一項重要任務。在社區(qū)中存在許多連接且連接較強的癥狀被定義為穩(wěn)定癥狀，該癥狀被認為維持著網(wǎng)絡社區(qū)的穩(wěn)定性；屬于多個社區(qū)并連接不同社區(qū)的癥狀被定義為橋梁癥狀，橋梁癥狀具有傳遞性[31]，可以作為判斷出現(xiàn)新癥狀的早期指標，對網(wǎng)絡結構的演變具有重要意義[32]。社區(qū)檢測可以識別出網(wǎng)絡社區(qū)，方法有spinglass算法、walktrap算法以及派系滲透法(CPM)等[33]。有學者采用walktrap算法識別出了接受化療的病人癥狀網(wǎng)絡中存在的癥狀群[29]。Bobevski 等[34]構建了癌癥病人的意志消沉癥狀網(wǎng)絡，意志消沉的定義是難以適應壓力源，感覺自己處于困境中，經(jīng)歷了無助、絕望、失去信心和生活意義等體驗，研究得到了失去希望和意義、非特定情緒性、誘捕和抑郁癥狀4 個癥狀群，還探討了4 個癥狀群與抑郁、心理調整和自殺的關系。還有學者在高質量疾病癥狀關聯(lián)的大規(guī)模癥狀網(wǎng)絡中區(qū)分獲得了208 個跨疾病的典型癥狀群，發(fā)現(xiàn)即使在不同的疾病條件下，相同癥狀群中的癥狀仍傾向于共享更高程度的基因和蛋白-蛋白相互作用(PPIs)，并具有更高的功能同質性[35]。Henneghan 等[36]在66 例平均化療結束3 年后的乳腺癌病人的癥狀-細胞因子網(wǎng)絡中發(fā)現(xiàn)癥狀和細胞因子成了2 個獨立的網(wǎng)絡社區(qū)，且白細胞介素-2 成為橋梁癥狀連接了兩個社區(qū)。以上研究表明，網(wǎng)絡分析在幫助識別網(wǎng)絡社區(qū)（或癥狀群）及橋梁癥狀的同時，有助于理解癌癥病人癥狀發(fā)生發(fā)展的潛在機制。

3.2.3 比較兩組癥狀網(wǎng)絡間的差異 網(wǎng)絡間的差異包括網(wǎng)絡結構、邊緣強度和全局強度，可使用R Package Network Comparison Test（NCT）進行，適用的數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量和二分類變量，目前最多可比較2 個癥狀網(wǎng)絡間的差異。有學者在結束初始治療后的7 種癌癥病人(結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)樣本中評估了癌癥類型、治療方案、短期和長期幸存者之間的癥狀網(wǎng)絡差異，結果發(fā)現(xiàn)乳腺癌的網(wǎng)絡結構不同于結直腸癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤以及慢性淋巴細胞白血病，原因主要是乳腺癌網(wǎng)絡中不存在惡心嘔吐和食欲缺乏間的聯(lián)系；慢性淋巴細胞白血病網(wǎng)絡中的疲勞和情緒癥狀之間的聯(lián)系比乳腺癌更強；接受放射治療的病人相較于未接受放射治療的病人，其認知癥狀和食欲減退之間有額外聯(lián)系，疲勞和惡心嘔吐之間的聯(lián)系更強；長期幸存者（≥5 年）相較于短期幸存者（＜5 年）的情緒癥狀與食欲缺乏以及睡眠問題與腹瀉之間存在額外的弱聯(lián)系[37]。不同的癥狀網(wǎng)絡間存在差異，且因癌癥病人間存在的異質性導致各自的癥狀表現(xiàn)不完全相同，這就促使區(qū)分不同的亞組，亞組間的差異還能為針對性干預提供新的切入點。未來研究可以從不同的社會人口學資料（如年齡、性別）和臨床疾病資料（如癌癥診斷、病理分期、治療方案、合并癥）比較癥狀網(wǎng)絡間的差異。

3.2.4 呈現(xiàn)癥狀與其前驅因素、生活質量的關系網(wǎng)絡 了解癥狀的前驅因素可以及時規(guī)避風險因素，利用保護因素。Schellekens 等[38]使用342 例尋求心理護理癌癥病人的橫斷面數(shù)據(jù)，將癌癥病人的癥狀以及風險和保護因素納入一個網(wǎng)絡中，探討癥狀與因素間是如何相互關聯(lián)的；結果發(fā)現(xiàn)，在風險因素中，無助和身體癥狀與疲勞之間的關系最為突出；在保護因素中，疾病接受程度較其他因素擁有更多和更強的聯(lián)系。此網(wǎng)絡確定了癥狀與風險因素（無助、身體癥狀）和關鍵保護因素（接受度）的關鍵聯(lián)系，有助于識別出易出現(xiàn)相關癥狀的人群，并在癥狀發(fā)生前及時干預，延緩或阻止癥狀的發(fā)生發(fā)展。

癌癥病人的多重癥狀嚴重影響其生活質量，有研究結果表明癌癥相關生理和心理癥狀(CPPS)與生活質量在不同的生活質量領域和癌癥階段可能具有不同的相關性[39]。在此基礎上，Shim 等[40]選取了256 例胃癌病人術前、術后1 周和術后3～6 個月3 個時間點，分別構建了3 個癥狀網(wǎng)絡，網(wǎng)絡中的節(jié)點包括CPPS、焦慮和抑郁以及反映生活質量的5 個領域（生理狀況、家庭/社會狀況、情感狀況、功能狀況和對胃癌的擔憂），探討CPPS 和生活質量之間隨時間推移的關聯(lián)模式以及哪個癥狀或領域在CPPS 和生活質量領域之間的關聯(lián)中起核心作用或橋梁作用；結果發(fā)現(xiàn)，3 個時間點的癥狀網(wǎng)絡在CPPS 和生活質量之間具有不同程度的聯(lián)系，焦慮與所有時間點的情緒狀況和術后1 周的生理狀況密切相關；抑郁與術前和術后3～6 個月的功能狀況、術后1 周對胃癌的擔憂和術后3～6 個月的生理狀況有關，痛苦和悲傷是3 個網(wǎng)絡中最核心的癥狀，焦慮、抑郁和情感狀況是在所有時間點連接CPPS 和生活質量的橋梁。治療心理困擾、提升情感狀況和生理狀況可作為整個癌癥病程的高影響干預目標。

4 對我國癌癥病人癥狀管理的啟示

4.1 干預網(wǎng)絡中的關鍵節(jié)點 網(wǎng)絡分析為癌癥病人的癥狀管理提供了4 種干預措施：①對核心癥狀的干預，核心癥狀對整個網(wǎng)絡的影響最大[41]；②對橋梁癥狀的干預，可中斷節(jié)點或社區(qū)間的連接，阻止癥狀網(wǎng)絡向不利的方向發(fā)展；③對前驅因素的干預，消除癥狀網(wǎng)絡的觸發(fā)條件[42]；④對網(wǎng)絡間的差異點進行精準化重點干預。

4.2 加強癥狀與其相關概念的關系研究 由于網(wǎng)絡分析可以呈現(xiàn)網(wǎng)絡內部結構和節(jié)點間的關系，使癥狀網(wǎng)絡中加入其他相關概念節(jié)點并探討其與癥狀間的相互關系成為可能。目前，已有研究納入了細胞因子、影響因素和生活質量等，未來可以依據(jù)研究目的探討更多其他類型癌癥病人的癥狀相關網(wǎng)絡，并在網(wǎng)絡中納入新的概念節(jié)點，調查其與癥狀間的關系；此外，還可以加強學科間的交流合作，促進對癥狀群潛在機制的探索研究。

4.3 開展個體層面的網(wǎng)絡分析和縱向網(wǎng)絡分析 目前，應用于癌癥病人癥狀網(wǎng)絡的研究均為群體層面的橫斷面網(wǎng)絡分析，未來可以發(fā)展個體層面的網(wǎng)絡分析。因不同個體各有其特殊性，個體層面的網(wǎng)絡分析有利于精準地展示個體的癥狀網(wǎng)絡，有利于制定個性化的管理方案，促進個體的身心健康[6]。同時，未來可進行縱向網(wǎng)絡分析，在癥狀網(wǎng)絡中增加時間維度，呈現(xiàn)網(wǎng)絡的連續(xù)動態(tài)變化，以探討癥狀發(fā)生的前后順序，判定其因果關系；追蹤癥狀隨時間的變化情況，以確定不同疾病階段的最佳干預時機。

5 小結

癌癥病人在患病期間會經(jīng)歷一系列相互關聯(lián)的復雜癥狀，網(wǎng)絡分析能夠以圖的形式從整體的角度可視化呈現(xiàn)其癥狀相關網(wǎng)絡，并突出網(wǎng)絡中的關鍵節(jié)點及節(jié)點間的聯(lián)系，有助于了解癥狀的發(fā)生發(fā)展機制，提供精準化的干預目標以優(yōu)化癌癥病人的癥狀管理。目前，網(wǎng)絡分析在癌癥病人癥狀研究中的應用較少，日后護理人員可以在不同的癌癥病人樣本中進行網(wǎng)絡分析研究，并嘗試開展個體層面的和縱向的網(wǎng)絡分析以豐富癌癥病人的癥狀網(wǎng)絡，并積極開展干預試驗對網(wǎng)絡分析所得結果進行驗證。