劉百怡 饒慧瑛

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的血源性疾病，可造成急性或慢性感染。在HCV感染人群中，少數(shù)感染者(約30%)不經(jīng)任何治療即可在感染后6個(gè)月內(nèi)自行清除，但大部分感染者(約70%)會(huì)發(fā)展到慢性HCV感染階段，并且20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的概率為15%～30%[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有5800萬(wàn)慢性HCV感染者，每年約有150萬(wàn)新發(fā)感染病例，有320萬(wàn)名青少年和兒童慢性感染HCV。2019年，約有29萬(wàn)人死于丙型肝炎，主要緣于肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。因此，HCV感染仍是嚴(yán)重的、全球性的疾病負(fù)擔(dān)。隨著抗病毒藥物的發(fā)展，近年來(lái)丙型肝炎的治療逐步進(jìn)入口服直接抗病毒藥物(DAAs)的時(shí)代。目前的DAAs治愈率高、不良反應(yīng)少，該藥物治療使95%以上的丙型肝炎患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response, SVR)，相較干擾素治療的成功率有了很大程度的提高[2]。雖然DAAs治療推動(dòng)了WHO提出的“消除丙型肝炎戰(zhàn)略”的進(jìn)展，但有部分患者在HCV治愈后仍發(fā)展成為HCC，因此指南推薦進(jìn)展期肝纖維化(F3)和肝硬化(F4)患者每6個(gè)月進(jìn)行一次HCC監(jiān)測(cè)3。最近有薈萃分析提出，在肝硬化患者中，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率在HCV治愈后隨著時(shí)間的推移而下降，在低齡和代償性肝硬化患者中較低，F(xiàn)3患者的HCC發(fā)病率顯著降低，低于成本效益篩選的推薦閾值[4-5]。研究結(jié)果鼓勵(lì)應(yīng)開(kāi)發(fā)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的預(yù)測(cè)模型，以更好地識(shí)別F3患者中的高危群體。基于最新的研究結(jié)果，對(duì)于HCV患者尤其是F3患者，治愈后的HCC監(jiān)測(cè)仍然存在爭(zhēng)議，是否應(yīng)該改善這一監(jiān)測(cè)策略顯得至關(guān)重要。因此，本文對(duì)HCV治愈后HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素和監(jiān)測(cè)策略做出如下綜述，旨在為HCV治愈后的HCC防治提供科學(xué)的參考。

一、HCV根除后HCC發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素

HCV根除后HCC的發(fā)生與許多因素獨(dú)立相關(guān)，包括年齡、肝纖維化程度、代謝性疾病以及遺傳因素等，HCC的發(fā)生可能與治療方案也有相關(guān)性。2017年的一篇薈萃分析指出，尚無(wú)證據(jù)表明接受DAAs或IFN治療的患者HCC的發(fā)生或復(fù)發(fā)有差異[6]。而另一篇研究指出，以索磷布韋為基礎(chǔ)、不使用利巴韋林的治療，使患者HCC發(fā)生率比使用其他治療方案的HCC發(fā)生率高5.7倍，是HCC發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。肝纖維化評(píng)估是丙型肝炎治療的關(guān)鍵預(yù)后工具，因?yàn)樵贖CV治愈后，并非所有患者的肝纖維化都有明顯消退。多項(xiàng)研究表明，肝硬化與HCC發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在肝硬化患者DAAs治療之前，F(xiàn)IB-4評(píng)分≥3.25的患者年HCC發(fā)病率高于FIB-4評(píng)分< 3.25的患者。在進(jìn)展期纖維化患者中，治療前FIB-4評(píng)分> 3.7并且治療1年后FIB-4評(píng)分> 3.3與HCC密切相關(guān)[8]。最近一項(xiàng)對(duì)代償性和失代償性肝硬化患者進(jìn)行DAAs治療的臨床結(jié)果評(píng)估發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SVR患者，Child-Pugh A型肝硬化和Child-Pugh B/C型肝硬化的2年無(wú)HCC累積生存率分別為94.5%和87.6%[9]。

代謝性疾病是HCV根除后HCC發(fā)生的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。肝脂肪變性會(huì)增加HCC的發(fā)病率，研究表明，合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的慢性HCV患者在病毒清除后HCC的發(fā)病率增加[10]。糖尿病及不健康飲酒使HCV治愈后的患者發(fā)展為嚴(yán)重纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加4倍左右[11]?；蛲蛔円部赡苡绊慔CV根除后HCC的發(fā)生。近期，日本的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HCV患者經(jīng)過(guò)INF治療獲得SVR后，PNPLA3 rs738409 GG基因型增加了該研究中女性患者的HCC發(fā)生率，認(rèn)為PNPLA3的不良變異對(duì)HCC發(fā)展也起到了關(guān)鍵的作用，遺傳因素可被納入為HCC監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)[12]。此外，Wnt/β-catenin、p53/細(xì)胞周期、PI3K/Akt/mTOR、RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路的改變也參與了HCC的發(fā)生和發(fā)展[13]。

二、HCV治愈后HCC監(jiān)測(cè)方法的研究進(jìn)展

盡管HCV患者得到治愈，但是發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高，考慮到不同個(gè)體之間的風(fēng)險(xiǎn)有所差別，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以作為臨床輔助來(lái)篩選風(fēng)險(xiǎn)患者以及做出決策。目前，對(duì)于HCV患者治愈后的HCC監(jiān)測(cè)策略仍存在很多爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受DAAs治療并且達(dá)到SVR的非進(jìn)展期肝纖維化的HCV感染者，較大的年齡(≥65歲)、較高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(SVR24≥30 U/L)和甲胎蛋白(AFP)水平(SVR24≥5.0 ng/mL)是HCC發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。于是，該研究圍繞這三個(gè)因素對(duì)HCV感染者進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)分(3A評(píng)分)。結(jié)果顯示，當(dāng)評(píng)分為2或3分時(shí)，患者HCC的年發(fā)生率(1.7%)高于HCC監(jiān)測(cè)閾值(1.32%)。因此，研究者推薦將“3A評(píng)分”用于SVR患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)分層，甚至在沒(méi)有出現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化的患者中，都需要進(jìn)行持續(xù)的HCC監(jiān)測(cè)。Semmler 等[15]對(duì)527例接受DAAs治療并且獲得SVR的HCV患者進(jìn)行了隊(duì)列研究，這些患者表現(xiàn)為代償期進(jìn)展性慢性肝病(cACLD)。該研究提出基于年齡、酒精攝入量、白蛋白、甲胎蛋白以及肝硬度測(cè)量(LSM)的算法來(lái)對(duì)cACLD患者進(jìn)行HCC預(yù)測(cè)，該算法簡(jiǎn)單易行并且在治療后的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)都可以對(duì)上述參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，為臨床風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)提供了可靠的依據(jù)。有研究表明，是否獲得SVR以及AFP水平也是HCV治療后HCC發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。在有肝癌病史并且接受DAAs治療的隊(duì)列中，獲得SVR的患者的年平均HCC發(fā)生率(22.6%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于未獲得SVR的患者(134.2%)，獲得SVR的患者HCC復(fù)發(fā)率也顯著低于未獲得SVR的患者。研究者認(rèn)為，缺乏SVR和AFP≥10 ng/dL可作為HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在另一個(gè)沒(méi)有HCC病史的隊(duì)列中，接受DAAs治療后，獲得SVR患者的HCC發(fā)病率也顯著低于未獲得SVR的患者。從單因素分析和多因素分析來(lái)看，SVR缺失被證實(shí)為HCC發(fā)生率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[16]。此外，一項(xiàng)基于2500例蘇格蘭肝硬化和HCV治愈患者的研究比較了多種HCC預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)由年齡、白蛋白、膽紅素、血小板計(jì)數(shù)和性別構(gòu)成的預(yù)測(cè)模型(aMAP)的準(zhǔn)確性和靈敏度最優(yōu)[17]。

影像學(xué)檢查也在監(jiān)測(cè)HCV根除后HCC的發(fā)生中也發(fā)揮著重要的作用。Yoshihiko等[18]提出，肝臟癌前病變(異常增生結(jié)節(jié))的出現(xiàn)是DAAs治愈后早期HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。該團(tuán)隊(duì)針對(duì)2個(gè)隊(duì)列中的864例獲得SVR12的HCV患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)DAAs治療后累計(jì)HCC發(fā)生率和復(fù)發(fā)率為5.0%，并且所有隊(duì)列中1年HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)的共同相關(guān)因素是影像學(xué)“異常增生結(jié)節(jié)”的存在。此外，在單因素和多因素分析中，脾臟硬度測(cè)量(SSM)可以預(yù)測(cè)SVR24患者HCC的發(fā)展，最佳分界點(diǎn)為42 kPa。當(dāng)LSM-SVR24 < 10 kPa時(shí)，患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)最低；LSM-SVR24為10～20 kPa和SSM-SVR24 < 42 kPa時(shí)，患者被預(yù)測(cè)為HCC中風(fēng)險(xiǎn)人群；當(dāng)LSM-SVR24 >20 kPa或SSM-SVR24 >42 kPa時(shí)，患者有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為HCC[19]。

目前，一些研究利用血清分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)HCV治愈患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)。由于慢性丙型肝炎與肝脂肪變性密切相關(guān)，NAFLD可以增加HCV治愈后HCC的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)研究利用脂肪性肝炎相關(guān)生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估HCV治愈后HCC的發(fā)展。FibroScan-谷草轉(zhuǎn)氨酶 (FAST)評(píng)分可以有效識(shí)別非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD活動(dòng)評(píng)分升高(NAS≥4)和晚期纖維化(2期或更高)的高風(fēng)險(xiǎn)患者。在HCV治愈患者中，F(xiàn)AST評(píng)分≥0.35的患者HCC累計(jì)發(fā)病率和年發(fā)病率都顯著高于FAST評(píng)分<0.35的患者[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者接受抗病毒治療后，獲得SVR的患者外周血中Let-7家族水平高于未獲得SVR的患者，并且在發(fā)展成為HCC的CHC患者中，該分子家族的水平低于非HCC患者。研究認(rèn)為，Let-7通過(guò)直接抑制TLR4來(lái)降低NF-κB活性，減輕慢性炎癥，從而抑制腫瘤的發(fā)生。Let-7家族的Let-7i分子可以作為獨(dú)立因素，對(duì)獲得SVR和未獲得SVR的患者進(jìn)行HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。當(dāng)CHC患者的Let-7i≥1.696時(shí)，獲得SVR的患者有較低的HCC發(fā)病率[21]。另外，細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和凋亡標(biāo)志物也可能成為預(yù)測(cè)HCC風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。Jose等對(duì)比了DAA治療后發(fā)展為HCC和未發(fā)生HCC的患者，發(fā)現(xiàn)前者血清中IL-1α、IL-21、FGF-2、VEGF、MIG等12種分子都顯著高于后者，認(rèn)為DAAs治療期間炎癥細(xì)胞因子水平發(fā)生變化，并進(jìn)一步影響HCV相關(guān)肝癌的發(fā)生[22]。

三、小結(jié)

HCC是全球第七大最常見(jiàn)的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因，占肝癌病例的90%以上，其中HCV感染是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。雖然DAAs的出現(xiàn)為HCV患者帶來(lái)了有效的治療，但是HCV清除后HCC的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率仍然較高。這一現(xiàn)象表明，有必要繼續(xù)對(duì)HCV根除后的高危人群進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。同時(shí)，由于個(gè)體差異，不同人群在接受DAAs治療后HCC發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚，HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有可能成為支持臨床決策的有效輔助。但是，如果模型預(yù)測(cè)不可靠，同樣會(huì)對(duì)患者造成傷害。因此，需要盡快完善丙型肝炎治愈患者HCC監(jiān)測(cè)策略，并將促進(jìn)HCV治愈后更健康的生活方式作為臨床和公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項(xiàng)。