劉芝達(dá) 方敏 趙祖琴 李雪峰

（牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000）

隨著社會水平的不斷發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，我國逐漸進(jìn)入人口老齡化階段，心力衰竭（HF）的患病率也逐步上升，據(jù)報道，40歲或以上的患者一生中有1/5的風(fēng)險發(fā)生HF[1]，其中65歲及以上的HF患者中，大約25%的患者會在其出院后30 d內(nèi)再次入院。在心力衰竭的診斷后，近60%的男性和45%的女性將在5年內(nèi)死亡[2]。因而HF的早期診斷及治療正在成為我國心血管疾病領(lǐng)域的重要公共衛(wèi)生問題[3]。HF中可見多個調(diào)節(jié)軸受損，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)調(diào)節(jié)、神經(jīng)激素調(diào)節(jié)和心肌牽張反應(yīng)等。而近期的研究指出，心肌纖維化是心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中最重要的病理生理過程之一。半乳糖凝集素-3（Gal-3）在正常心臟組織中幾乎不表達(dá)，而在心肌損傷的情況下，受損傷的心肌形成心肌瘢痕，Gal-3可由心肌瘢痕組織分泌，進(jìn)一步促進(jìn)心肌纖維化和心功能障礙。Gal-3也與心衰患者的心臟重塑有關(guān)，從纖維化組織分泌的Gal-3現(xiàn)已被確定為心衰死亡的最佳獨(dú)立預(yù)測因子[4-5]。

1 半乳糖凝集素-3的臨床意義

在成年人中，Gal-3廣泛分布于造血組織、胸腺、淋巴結(jié)、皮膚、呼吸道、消化道、生殖道和尿道[6-7]。生理情況下，其具有多種生物學(xué)功能，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞間相互作用以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的交換[8]。Gal-3的基線表達(dá)隨組織類型和組織成熟度不同而不同，它的水平在不同組織中是可變的，并且其在不同組織中的表達(dá)也是可誘導(dǎo)的。而Gal-3的血清水平也與多種疾病也有關(guān)，其在慢性炎癥中發(fā)揮重要作用，其包括心臟疾病、腎臟疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和各種腫瘤疾病等[9]。

1.1 半乳糖凝集素-3與心肌纖維化

根據(jù)先前的研究，射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值型心衰（HFmrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）中，其各類型的患者之間存在不同的生物標(biāo)志物譜。HFrEF更多的是以心肌牽張為主，患者血清中升高的生物標(biāo)志物主要為B型利鈉肽（BNP）、腎損傷分子-1（KIM-1）、肌鈣蛋白-I（TnI）、紅細(xì)胞和血紅蛋白。在HFmrEF中，其標(biāo)志物與炎癥和心肌牽張均相關(guān)，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞、BNP、Gal-3、內(nèi)皮素-1和syndecan-1。而在HFpEF中，其主要的生物標(biāo)志物以炎癥為主，如hsCRP、ST2、cystatin C、Gal-3等。在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中，心肌纖維化是其最重要的病理改變，其特征改變?yōu)樾募〖?xì)胞肥大、炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)生成增加和心肌細(xì)胞死亡。在正常的心臟組織中，Gal-3的表達(dá)水平非常低，而心肌一旦損傷時，Gal-3的誘導(dǎo)表達(dá)會迅速增加，其持續(xù)的過度表達(dá)會導(dǎo)致心肌纖維化[10]。Gal-3可激活靜息的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生基質(zhì)的成纖維細(xì)胞，并加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這促使心臟重構(gòu)和功能障礙[11-12]。在劉云[13]等的大鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到，持續(xù)心包內(nèi)灌注Gal-3可顯著增加轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達(dá)和Smad-3磷酸化，并誘導(dǎo)心肌纖維化和心肌肥厚。這證明了Gal-3在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色。在心肌、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中有Gal-3的主要結(jié)合位點(diǎn)。Gal-3在損傷部位被釋放，激活靜息的成纖維細(xì)胞，使其成為產(chǎn)生基質(zhì)的成纖維細(xì)胞。Gal-3在成纖維細(xì)胞活化的過程中的作用主要包括增加細(xì)胞骨架蛋白（如I型膠原）的合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性等，這表明Gal-3參與了心肌纖維化過程的啟動和發(fā)展。心肌纖維化后的一系列變化將會造成心室重塑，重塑后的心臟其收縮、舒張功能將下降，心律失常發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、因心衰再住院率及死亡率均會上升。

1.2 半乳糖凝集素-3與醛固酮

醛固酮是腎上腺分泌的一種類固醇激素，其主要作用為調(diào)節(jié)機(jī)體鹽和液體的穩(wěn)態(tài)。其在心臟疾病中扮演的角色已在近40年被廣泛研究，而近期研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮引起的炎癥和纖維化反應(yīng)需要Gal-3的參與。而在接下來的研究中也證實(shí)了，Gal-3與醛固酮相關(guān)的致死性心血管事件的風(fēng)險有顯著的相互作用。Gal-3似乎可以通過升高血漿醛固酮濃度來增加的CV死亡風(fēng)險[14]。在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中觀察到對心肌炎癥和纖維化的易感性增加，表明醛固酮可能誘導(dǎo)Gal-3分泌。隨著對于Gal-3與血漿醛固酮之間的關(guān)系與心血管疾病之間相關(guān)性的研究的進(jìn)展，我們也意識到盡早應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑對減緩心血管疾病發(fā)生發(fā)展，改善患者預(yù)后可能是有極大意義的。

1.3 半乳糖凝集素-3與心律失常

心房顫動（Atrial fibrillation，AF）是目前臨床最常見的心律失常類型，同時也是缺血性腦卒中、心力衰竭最主要的原因之一。AF常發(fā)生在器質(zhì)性心臟病，尤其是心房增大的患者中。發(fā)生AF時，心房存在解剖的變化，這些變化包括拉伸、重塑、炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化。其中炎癥和心臟纖維化被認(rèn)為是AF發(fā)生和維持的主要因素。據(jù)報道，即使進(jìn)行復(fù)律后，AF的復(fù)發(fā)率仍很高（71%-84%）[15]。而研究發(fā)現(xiàn)血漿Gal-3濃度升高與導(dǎo)管消融后AF的發(fā)生和復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[16-17]，也就是說血漿Gal-3水平越高，AF的復(fù)發(fā)率就越高。AF的進(jìn)展與患者死亡率、致殘率的增加以及不良心血管結(jié)局顯著相關(guān)。在一項(xiàng)為期3年的研究中發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展的AF患者的血清Gal-3水平高于非進(jìn)展的AF患者，且在調(diào)整了其他潛在的混雜危險因素后發(fā)現(xiàn)血清Gal-3濃度與AF進(jìn)展顯著相關(guān)[18]。這證明了Gal-3在房顫的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后中扮演了重要的角色。而近期的一些研究也提出了心臟炎癥和氧化應(yīng)激可能是AF患者纖維化通路發(fā)展的關(guān)鍵因素。而對于其他類型的心律失常與血清Gal-3水平的關(guān)系，現(xiàn)階段的研究尚存在爭議。因?yàn)镚al-3引起的心肌纖維化造成的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的作用，目前的研究是相對明確的，但其是否在電生理重構(gòu)中扮演重要角色尚且不明確。在一個Gal-3基因敲除的大鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到，Gal-3基因的缺失對室性心動過速（VTAs）的嚴(yán)重程度并沒有明顯影響[19]。而在另一項(xiàng)缺血性擴(kuò)張性心肌病實(shí)驗(yàn)中卻觀察到，Gal-3可能預(yù)測缺血性擴(kuò)張型心肌病患者心律失常風(fēng)險，并可能進(jìn)一步改善缺血性心肌病患者的風(fēng)險分層[20]。因此，對于Gal-3是否在其他特定類型心律失常的發(fā)生中起到作用，或其是否有判斷嚴(yán)重程度及預(yù)后意義，尚且需要進(jìn)一步研究與探討。

1.4 半乳糖凝集素-3與急性冠脈綜合征

Gal-3在急性冠脈綜合征中，可能扮演著三個重要的角色：（1）其活化后直接參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞是與動脈粥樣硬化病變相關(guān)的主要炎癥細(xì)胞，而Gal-3是活化巨噬細(xì)胞的組成性標(biāo)記物。在多個研究中發(fā)現(xiàn)，Gal-3在高膽固醇血癥動物的主動脈和人類動脈粥樣硬化病變中過表達(dá)，因此，Gal-3可被認(rèn)為是急性冠脈綜合征患者的罪犯血管的潛在生物標(biāo)志物。且在Gal-3基因敲除的小鼠中研究中觀察到，即使已經(jīng)建立了促纖維化干擾，心臟和血管重構(gòu)等模型，但在這些小鼠中幾乎沒有觀察到動脈粥樣硬化[21-24]，這表明Gal-3可能在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中扮演了重要的角色。（2）其作為炎癥因子，可誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性。研究表明，在炎癥組織環(huán)境中，Gal-3調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，可能促進(jìn)包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞的活化，從而會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞的形成。在一個實(shí)驗(yàn)中觀察到越不穩(wěn)定的病變處，顯示出更強(qiáng)的Gal-3信號[25]。此外Gal-3還能使血管平滑肌細(xì)胞去分化，并促進(jìn)斑塊的易損性和急性冠脈綜合征的發(fā)生。因此抑制Gal-3不僅能減少斑塊體積和M2巨噬細(xì)胞活化，還能減少斑塊的不穩(wěn)定性。（3）血小板活化及其引起的血管內(nèi)血栓形成是急性冠狀動脈綜合征的特征性過程，而血小板高反應(yīng)性是導(dǎo)致動脈血栓事件發(fā)生率和死亡率增加的重要危險因素。Gal-3可結(jié)合并激活Dectin-1，使脾臟酪氨酸激酶磷酸化，從而增加Ca2+內(nèi)流、蛋白激酶C激活和活性氧產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)血小板高反應(yīng)性，從而促進(jìn)急性冠脈綜合征的發(fā)展進(jìn)程。

另外，在急性冠脈綜合征患者中，高Gal-3的患者表現(xiàn)出更多的炎癥，他們也會發(fā)展成更大的梗死，進(jìn)而降低左室射血分?jǐn)?shù)。在急性冠脈綜合征患者中阻斷Gal-3不僅可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化過程，還可以減緩心力衰竭的發(fā)展和進(jìn)展。

2 總結(jié)

BNP及NT-proBNP對于射血分?jǐn)?shù)降低型心衰的診斷已非常明確，但其對于射血分?jǐn)?shù)保留型心衰的診斷欠敏感，并且對于心衰的危險分層及預(yù)后，Gal-3可能更具有意義。臨床上對于心肌纖維化的診斷，心臟核磁因其高昂的價格不能作為常規(guī)篩查，而心肌活檢作為一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，尚不能普及，因此Gal-3可能是一種無創(chuàng)且臨床易獲取的識別早期心肌纖維化的一個指標(biāo)。值得注意的是，與其他已建立的新型心血管生物標(biāo)志物（如NT-proBNP、GDF-15、ST2）相比，Gal-3的生物學(xué)變異性較低，血清Gal-3濃度可能與其他心血管疾病危險因素之間的相關(guān)性更強(qiáng)。目前對于Gal-3研究已經(jīng)到達(dá)靶向藥物階段，但仍在繼續(xù)研究中，具體療效尚未確切，其中修改后的柑橘果膠（MCP）是目前研究中效果最好的果膠，有報道稱MCP可阻斷Gal-3誘導(dǎo)的作用，從而預(yù)防急性腎損傷、急性肝損傷和肺纖維化[26-28]。此外，它還能阻斷醛固酮誘導(dǎo)的腎臟和心臟纖維化[29]。因此，在未來的研究中，如果能夠直接靶向Gal-3的治療，則可能成為未來預(yù)防和治療心血管疾病的主流策略，大大提高心血管疾病的治療效果，并降低因各種心血管疾病的住院率，為提高生存質(zhì)量及生存率提供可能。