黃威，劉鑫，李森

（廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200）

0 引言

高血壓是全球性嚴重危害人體生命健康的一種慢性疾病。輕者可有頭痛、陣發(fā)性眩暈、胸悶不適、四肢麻木等癥狀；重者可發(fā)生腦卒中、意識障礙、冠心病、主動脈夾層等高危癥狀[1]。隨著生活水平提高，高血壓潛在患者逐年累加，目前我國有大約1/4的成年人患有高血壓[3]，患者基數(shù)大且趨向年輕化，高血壓發(fā)病機制原因目前仍尚未完全明確，高血壓的治療方法仍需不斷改進，了解高血壓發(fā)展歷程對臨床治療方法的改進具有重要研究意義。

1 高血壓的發(fā)現(xiàn)與各類抗壓藥的問世

1733年英國牧師Stephen Hales通過馬的頸動脈插管進行人類史上第一次的血壓測量，并且發(fā)現(xiàn)血壓的變化與馬的心跳快慢有關(guān)。1937年近代著名世界級心臟學家Paul Dudley White指出高血壓可能是人體的一種重要的代償機制。1945年美國總統(tǒng)羅斯福因血壓高達300/190mmHg導致腦溢血死亡，引發(fā)全世界對高血壓的重視。20世紀40年代一代抗高血壓藥硫氰酸鹽類開始應(yīng)用于臨床治療，降壓效果短暫且不穩(wěn)定[3]，20世紀50年代神經(jīng)類阻斷藥開始應(yīng)用如六甲溴胺、樟磺咪芬、美卡拉明等，此類藥物降壓效果顯著但有神經(jīng)抑制作用，不良反應(yīng)多，目前臨床主要用于高危人群，與此同時血管擴張類降壓藥也同時問世，如噻嗪類，20世紀60年代中樞降壓藥（甲基多巴、可樂定）、血管擴張藥（二氮嗪）、受體阻斷藥（普萘洛爾）、鈣通道阻滯藥（硝苯地平、維拉帕米等）也開始應(yīng)用于臨床，1977年世界第一部美國高血壓指南頒布，從此全世界開啟高血壓的疾病探索。20世紀80年代，血管緊張素1轉(zhuǎn)化酶抑制藥與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2抑制藥問世，降壓效果強的同時可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓所致心血管構(gòu)型重建。隨著高血壓被不斷重視，近年又研發(fā)了許多新型抗高血壓藥。高血壓的藥物未來的發(fā)展新方向是高血壓疫苗，目前2期臨床試驗初步證實了，高血壓疫苗CYT006-AngQb安全、有效[4-5]。

2 抗壓藥的類別與特點

2.1 神經(jīng)節(jié)阻滯類

神經(jīng)節(jié)阻滯類藥物主要有六甲溴銨、樟磺咪芬、美卡拉明等，此類藥物對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用，它對效應(yīng)器的具體效應(yīng)則視兩類神經(jīng)對該器官的支配以何者占優(yōu)勢而定。由于交感神經(jīng)對血管的支配占優(yōu)勢，用神經(jīng)節(jié)阻滯藥后，則使血管特別是小動脈擴張，總外周阻力下降，加上靜脈擴張，回心血量和心輸出量減少，結(jié)果使血壓顯著下降，又因腸道、眼、膀胱等平滑肌和腺體以副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，因此用藥后常出現(xiàn)便秘、擴瞳、口干、尿潴留等不良反應(yīng)，此類藥物自問世以來被廣泛用于臨床的高血壓治療，但由于新藥的問世加之神經(jīng)節(jié)阻滯藥的不良反應(yīng)較多，降壓效果過強，目前此類藥物主要用于一些特殊情況，如高血壓危象、主動脈夾層動脈瘤、外科手術(shù)中的控制性低血壓等[6]。

2.2 噻嗪類

噻嗪類是臨床廣泛應(yīng)用的一類口服利尿藥和降壓藥，主要由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個磺酰胺基組成，本類藥物作用相似，脂溶性較高，口服吸收快而不完全，大量臨床數(shù)據(jù)顯示此類藥物口服1-2小時起效，4-6小時血藥濃度達高峰。所有的噻嗪類均以有機酸的形式從腎小管分泌，因此與尿酸的分泌產(chǎn)生競爭，可使尿酸的分泌速率降低。一般3-6小時排出體外。因噻嗪類藥物脂溶性小，故應(yīng)用時通常采用較大劑量。其主要作用于腎小管雖攀升支的皮質(zhì)部和遠曲小管的近端。通過加快人體排尿，減少血容量，降低血壓的作用。由于噻嗪類藥物降壓作用快且持久，因此目前是一線降壓藥物[7]。

2.3 中樞性降壓藥

中樞性降壓藥包括可樂定、甲基多巴、胍法辛、胍那芐、莫索尼定和利美尼定等。以可樂定為例，以往認為它的降壓作用主要通過作用于延髓背側(cè)孤束核（NTS）腎上腺素α2受體，后來發(fā)現(xiàn)其降壓作用還與延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）咪唑啉I1受體有關(guān)。這兩個核團的兩種受體之間有協(xié)同作用，可樂定的降壓作用是以上兩種受體共同作用的結(jié)果?？蓸范ǖ慕祲鹤饔弥械绕珡姡⑶铱梢种莆改c分泌及運動，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。適用于治療中度高血壓，常用于其他藥物無效時，其作用不影響腎血流量和腎小球濾過率，可用于高血壓的長期治療，與利尿藥合用有協(xié)同作用，可用于重度高血壓?？诜深A防偏頭痛或作為治療嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的解毒藥，還可用于戒煙等[8]。目前中樞性降壓藥已發(fā)展至第二代，第一代由于不良反應(yīng)多在1999年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓學會頒布的高血壓指南中未將其列為高血壓治療的一線用藥，第二代中樞性降壓藥相較與第一代不良反應(yīng)大大減輕。

2.4 血管擴張藥

血管擴張藥又稱血管平滑肌擴張藥，此類藥物常使用于高血壓危象的患者，通過直接擴張血管達到快速降壓的效果，以肼屈嗪為例，主要通過擴張小動脈，使外周阻力下降，對血管血容量無明顯作用，但由于壓力感受器的反饋作用會產(chǎn)生降壓效果，同時會出現(xiàn)心悸、心絞痛等不良反應(yīng)[9]，由于血管擴張藥的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)多，長期使用會引起患者心肌肥厚等癥狀，目前此類不作為臨床一線用藥，僅在其他降壓藥物效果無效時才使用。臨床常見的血管擴張藥有硝酸酯類、受體阻滯藥、前列環(huán)素、鈣通道阻滯藥等。

2.5 血管緊張素Ⅱ受體抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ACET）是一類新型的降壓藥，目前我國臨床上使用比較廣泛，自1995年氯沙坦作為首個 血管緊張素Ⅱ受體抑制劑獲準臨床治療高血壓至今至少有9個血管緊張素Ⅱ受體抑制劑用于臨床。這些沙坦包括氯沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦等。其中最主要的是氯沙坦及纈沙坦，已被WHO/ISH推薦為高血壓臨床一線用藥[10]。氯沙坦、纈沙坦通過高選擇性地競爭地與血管緊張素Ⅱ受體從而阻滯血管緊張素介導的各種生理效應(yīng)，達到降壓的目的。血管緊張素II有兩種受體，分別是血管緊張素Ⅱ受體-1型受體（AT1-R）和血管緊張素Ⅱ受體-2型受體（AT2-R）。目前血管緊張素Ⅱ受體抑制劑治療的機制是，不完全阻斷AT1-R，使增多的血管緊張素II作用于AT2-R，發(fā)揮特別的心臟保護和改善作用。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑對心梗后心室重構(gòu)的預防效果與ACEI相當。但對早期的心力衰竭患者降低猝死幾率的效果更佳。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑目前雖為一線用藥，但其長期使用效果目前尚未了解，仍需進一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.6 高血壓疫苗

高血壓疫苗是一種治療性疫苗，自20世紀50年代以來，科研人員對于抗高血壓疫苗的研發(fā)開展了大量的研究。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）成為了抗高血壓疫苗的研究重點?？垢哐獕阂呙缪芯康淖饔梦稽c即RAAS主要環(huán)節(jié)，包括腎素、AngⅠ、AngⅡ、AT1R等。例如，高血壓疫苗“ATRQβ-001”是廖玉華教授團隊原創(chuàng)研究的生物一類候選新藥[11]，系國際首創(chuàng)，2006 年獲得發(fā)明專利，2012 年在國際高血壓鄰域權(quán)威雜志《Hypertension》上發(fā)表了前期主要成果。該疫苗作用于人體的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這種疫苗有以下優(yōu)點，（1）依從性高：無需每日服藥，每年只需注射幾次，依從性優(yōu)勢明顯高于口服藥；（2）半衰期長：高血壓疫苗長效作用于血管，可穩(wěn)定控制血壓高峰；（3）避免不正規(guī)服藥、漏藥、錯誤服藥，以及因此帶來的藥物不良反應(yīng)，此外，實驗證明高血壓疫苗不僅能治療高血壓，還可起到護腎和延緩動脈粥樣硬化的作用。目前該疫苗已進入臨床試驗階段，預計2022年上市。

2.7 中藥

高血壓屬于中醫(yī)的“眩暈”“中風”“頭痛”等范疇，中醫(yī)學運用辨證論治的方法，在高血壓病的治療中取得了良好的效果，常用治法有：活血化瘀法，利用活血化瘀藥通過降低血壓黏稠度、改善微循環(huán)、血液流變性，發(fā)揮離子通道阻滯劑、受體阻滯劑效應(yīng)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑效應(yīng)、利尿劑效應(yīng)，以及清除氧自由基作用[12]，從而達到降低和穩(wěn)定血壓的效果，常用方藥有丹參片、血府逐瘀湯等；平肝熄風法，肝陽上亢是高血壓病最常見的證型，利用平肝潛陽藥改善患者癥狀并降低血壓[13]，常用方藥有天麻鉤藤飲等；滋補腎氣法，利用滋補腎氣藥補益腎氣、滋陰助陽，改善高血壓患者陰陽失衡之虛證狀態(tài)，常用方藥有六味地黃丸、益氣補腎活血方、滋腎平肝熄風湯等[14]；化痰祛濕法，痰濕壅盛證是高血壓病的常見證型，利用化痰祛濕藥化痰祛濕、健脾助運，從而達到降低血壓的效果，代表方藥有半夏白術(shù)天麻湯、小陷胸湯、溫膽湯、澤瀉湯、五苓散等[15,16]。

3 聯(lián)合用藥

2018年中國高血壓防治指南推薦對于血壓≥160/100mmHg或高于目標血壓20/10mmHg或高危及極高危的患者推薦起始聯(lián)合用藥治療。聯(lián)合使用兩種降壓藥物與單一用藥相比，由于兩種藥物作用機制不同且互補，可以協(xié)同提高藥物的降壓作用，同時也可以降低或抵消不良作用，兼顧并發(fā)癥，增強患者的依從性[17]。常見的聯(lián)合用藥方案有：ACEI/ARB+利尿劑、ACEI/ARB+CCB、CCB+利尿劑、CCB+β-受體阻滯劑、利尿劑+利尿劑[18]。

4 高血壓治療方法及進展

一般治療主要是通過改善患者的生活方式，在4周至12周內(nèi)將血壓逐漸降至目標水平或140/90mmHg以下[19]；藥物治療主要是在一般治療無效的基礎(chǔ)上，通過用降壓藥降低血壓，藥物治療首次用藥應(yīng)采取劑量小，根據(jù)實際情況加量的原則，優(yōu)先使用長效降壓藥，力求24小時以內(nèi)控制血壓，對于單個藥物治療效果不佳的患者應(yīng)采用聯(lián)合用藥的方式。

5 小結(jié)

高血壓目前已經(jīng)成為世界上第一大死亡因素，高血壓患者的基數(shù)也在逐年增高。近年來無論是藥物治療還是手術(shù)治療都取得了顯著的成果。在藥物治療方面，隨著高血壓疫苗的研究深入，越來越多科學家表示高血壓疫苗將是藥物治療的未來趨勢，高血壓疫苗目前已處在臨床試驗階段，疫苗的安全性以及療效以及取得了證實。相信不久將被推廣上市。在手術(shù)治療方面，以前由于對高血壓的發(fā)生機制不明確，所以在手術(shù)治療方面成果甚微，近年來隨著對高血壓的研究的深入，手術(shù)治療取得了新突破，如導管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)，該技術(shù)已經(jīng)在臨床治療高血壓上取得了顯著的療效，不僅如此，該技術(shù)在治療慢性腎病，胰島素拮抗及心功能衰竭的方面具有非常好的前景。高血壓是一種世界范圍性疾病，雖然隨著研究進展，在治療高血壓上取得了非常大的成果，但我們對高血壓的認識仍然夠深入，治療高血壓取得療效仍然不夠理想，因此對高血壓的認識以及治療之路仍然任重而道遠。