張 濤 白景山 陳 莉 周 強(qiáng) 陶 勇

急性視網(wǎng)膜壞死(ARN)是一種病毒感染性葡萄膜炎綜合征。1971年Urayama等[1]首次描述ARN為急性全葡萄膜炎伴視網(wǎng)膜動(dòng)脈周圍炎，最終發(fā)展為彌漫性壞死性視網(wǎng)膜炎和視網(wǎng)膜脫離的一種綜合征。ARN在不同性別和年齡人群中均可發(fā)病，年發(fā)病率為(5.0～6.3)/107[2-3]。ARN患者預(yù)后差，視網(wǎng)膜脫離造成視力損傷是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此分析視網(wǎng)膜脫離的病因及機(jī)制，及早預(yù)防、診斷和治療，可有效改善患者預(yù)后。

外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是一項(xiàng)免疫炎癥指標(biāo)，目前已經(jīng)報(bào)道了NLR與多種眼部疾病的關(guān)系[4]。ARN因其罕見性，無法進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，目前還未見NLR與ARN的相關(guān)研究。本研究擬通過回顧性分析ARN患者及其健康對(duì)照者的臨床資料，分析評(píng)估NLR與ARN的關(guān)系，以及ARN患者的其他臨床特征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組回顧性配對(duì)資料分析ARN患者和健康體檢者的臨床數(shù)據(jù)。選取自2017年7月至2021年10月于北京朝陽醫(yī)院就診的ARN患者27例(27眼)為病例組，性別、年齡與ARN患者完全匹配的同時(shí)期健康體檢者27名(27眼)為對(duì)照組，兩組受試者均為男15例，女12例。ARN診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1994年美國(guó)葡萄膜炎協(xié)會(huì)執(zhí)行委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，即(1)視網(wǎng)膜周邊部出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)灰白色壞死病灶，病灶邊界相對(duì)清楚(圖1)；(2)假如不使用抗病毒藥物治療，病變進(jìn)展快速；(3)疾病呈環(huán)狀進(jìn)展；(4)伴有動(dòng)脈受累的閉塞性視網(wǎng)膜血管病變；(5)玻璃體和眼前節(jié)出現(xiàn)顯著的炎癥反應(yīng)(圖2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)資料不全者；(2)伴隨炎癥性疾病、感染性疾病的患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，因?qū)儆诨仡櫺匝芯?，不需要患者簽署均知情同意書，本課題通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(編號(hào)：2018-科-125)。

圖1 ARN患者眼底照相

圖2 ARN患者眼前節(jié)炎癥反應(yīng)

1.2 方法根據(jù)醫(yī)院病歷系統(tǒng)，收集病例組和對(duì)照組受試者ID號(hào)、性別、年齡、外周靜脈血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周靜脈血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周靜脈血血小板平均體積，并計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值(即NLR值)。此外，繼續(xù)收集病例組患者患眼眼別、BCVA、眼壓、是否發(fā)生視網(wǎng)膜脫離和感染病毒類型等基本資料，并進(jìn)行不同性別亞組間比較。

兩組受試者均進(jìn)行裸眼視力、電腦驗(yàn)光矯正視力，非接觸式的氣動(dòng)眼壓及眼部B型超聲檢查。其中視網(wǎng)膜脫離主要表現(xiàn)為眼球后壁中高回聲條帶，條帶常與視盤相連，條帶上有時(shí)可看到不連續(xù)的裂孔，新鮮的視網(wǎng)膜脫離活動(dòng)度較好，視網(wǎng)膜下呈低回聲，如有出血，視網(wǎng)膜下呈中高回聲。陳舊性視網(wǎng)膜脫離僵硬，活動(dòng)度差。脫離范圍廣的視網(wǎng)膜，可呈寬漏斗、窄漏斗、閉合漏斗樣改變。最后抽取患者的前房水通過聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行病毒學(xué)檢測(cè)，其陽性率普遍較高。

ARN的治療可靜脈輸液阿昔洛韋或口服伐昔洛韋。經(jīng)典的治療方案為靜脈注射阿昔洛韋(每天1500 mg·m-2)5～10 d，轉(zhuǎn)為口服阿昔洛韋(800 mg,每天5次)4～6周。在給予全身治療的同時(shí)，進(jìn)行眼內(nèi)抗病毒注射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有資料經(jīng)整理后，采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單個(gè)樣本的Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)性變量的正態(tài)性檢驗(yàn)，分別采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)(第25%～75%分位數(shù))和百分比表示正態(tài)分布的計(jì)量資料、非正態(tài)分布的計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料。分別采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)對(duì)正態(tài)分布的計(jì)量資料、非正態(tài)分布的計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料進(jìn)行兩組受試者間的數(shù)據(jù)比較。采用單因素和多因素Logistic回歸分析臨床因素與視網(wǎng)膜脫離的關(guān)系，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比率(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料27例ARN患者納入研究，年齡中位數(shù)為50歲，其中男15例(55.6%)，女12例(44.4%)。所有患者中17例為水痘帶狀皰疹病毒感染，1例為巨細(xì)胞病毒感染，還有9例患者未行感染病毒類型檢測(cè)。所有患者中9例發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。男性亞組患者血小板平均體積明顯高于女性亞組(P=0.038)，其他基線資料在男性亞組和女性亞組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 所有ARN患者的基線資料

2.2 病例組與對(duì)照組受試者各指標(biāo)比較對(duì)照組受試者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為(3.84±1.25)×109L-1、(2.71±0.97)×109L-1，與病例組患者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009、0.025)(表1)；對(duì)照組受試者NLR(1.52±0.52)與病例組患者NLR(2.86±2.06)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)(表2)。對(duì)照組受試者血小板平均體積為(10.72±1.11)fL,與病例組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.283)(表1)。

2.3 視網(wǎng)膜脫離相關(guān)因素分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(OR=0.664，95%CI： 0.311～1.418,P=0.523)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(OR=0.923，95%CI： 0.225～3.790,P=0.383)、NLR(OR=1.060， 95%CI： 0.722～1.556,P=0.765)、血小板平均體積(OR=1.152，95%CI： 0.432～3.073,P=0.580)與ARN患者視網(wǎng)膜脫離均無相關(guān)性。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ARN患者無性別差異，病毒感染類型以水痘帶狀皰疹病毒為主，視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率約為33.3%；ARN病例組患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR均明顯高于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組；尚未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離的明確危險(xiǎn)因素。

本研究觀察到ARN患者中水痘帶狀皰疹病毒感染率為63.0%，巨細(xì)胞病毒感染率為3.7%，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似，說明水痘帶狀皰疹病毒是成人ARN最常見的病因，而巨細(xì)胞病毒感染非常罕見[5]。本研究結(jié)果顯示，ARN發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的比率為33.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道的0.0%～90.0%吻合[6]。文獻(xiàn)中報(bào)道的ARN患者視網(wǎng)膜脫離率波動(dòng)范圍大，主要與以下兩個(gè)原因有關(guān)：(1)單個(gè)研究樣本量較小，有些研究不足10例，最大樣本量也剛剛過百例；(2)治療方法不同，有些患者采用激光治療，有些患者采用玻璃體切割術(shù)治療，還有些患者單純應(yīng)用藥物治療。還有一點(diǎn)需要明確的是，本研究中ARN患者視網(wǎng)膜脫離是指患者入院時(shí)的情況，但隨著后續(xù)病情進(jìn)展，出院時(shí)ARN患者視網(wǎng)膜脫離的比率可能會(huì)高于33.3%。

NLR作為一個(gè)重要的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)，已被證實(shí)與許多腫瘤和心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)[7-8]。近年來，NLR這一炎癥指標(biāo)已被逐漸應(yīng)用于眼科領(lǐng)域，如用于評(píng)估糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、圓錐角膜和干眼癥等的嚴(yán)重程度和預(yù)后[7]。本研究結(jié)果表明，ARN病例組患者NLR明顯高于對(duì)照組，說明ARN的發(fā)生與炎癥明確相關(guān)，目前大量文獻(xiàn)研究也是支持這一觀點(diǎn)的。ARN的特點(diǎn)是融合性、外周性、壞死性視網(wǎng)膜炎，外周性閉塞性動(dòng)脈炎和中重度玻璃體及前房炎癥，說明炎癥反應(yīng)在整個(gè)發(fā)病和預(yù)后過程中起著重要的作用。迄今為止，ARN患者廣泛炎癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究顯示，ARN患者血清和房水中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-15、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10等促炎因子和血管介質(zhì)明顯高于對(duì)照組[9]，說明ARN的發(fā)病機(jī)制以高表達(dá)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子為主。促炎因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10和單核細(xì)胞趨化蛋白-1增高，促進(jìn)中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集，明顯影響局部和全身的炎癥反應(yīng)。另有研究顯示，CD4+T細(xì)胞巨噬細(xì)胞、多形核細(xì)胞、B細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ參與了ARN疾病過程中組織壞死的過程[10-11]。

ARN發(fā)病與年齡、性別無關(guān)，以水痘帶狀皰疹病毒感染為主，視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率約33.3%；ARN患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR明顯高于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組；尚未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離的明確危險(xiǎn)因素。

本研究為回顧性觀察性研究，研究樣本量較小，我們后續(xù)將繼續(xù)收集ARN病例，進(jìn)行樣本量更大的、多中心的、前瞻性研究，進(jìn)一步研究NLR與ARN的關(guān)系，比如NLR對(duì)ARN患者嚴(yán)重程度以及預(yù)后的影響、NLR對(duì)ARN不同治療方式的有效性等。