曾 敏 洪卓民 周茹玉 楊 芮 鄭菀睿 莊家圓 羅向霞

近視是指眼在調(diào)節(jié)放松狀態(tài)下，平行于視軸進(jìn)入眼的光線聚焦在視網(wǎng)膜之前的一種屈光不正的狀態(tài)[1]，臨床表現(xiàn)為遠(yuǎn)視力下降。據(jù)預(yù)測，到2050年全球?qū)⒂?7.58億人罹患近視，占世界人口總數(shù)的49.8%[2]。我國是近視眼流行最嚴(yán)重的國家之一，國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)計(jì)顯示，2020年我國兒童青少年近視率為52.7%[3]。研究表明，近視可能增加患白內(nèi)障、青光眼、近視性黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]，導(dǎo)致不可逆的視力喪失及沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，開展近視相關(guān)研究至關(guān)重要。

臨床試驗(yàn)注冊是臨床試驗(yàn)開展前的關(guān)鍵步驟，也是當(dāng)下臨床研究發(fā)展的主流趨勢，不僅有利于增加臨床試驗(yàn)的透明度、減少發(fā)表偏倚，更有利于保障臨床研究的質(zhì)量、促進(jìn)臨床試驗(yàn)的規(guī)范化和提高研究結(jié)果的可信度[5]。2004年9月，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)宣布從2005年7月1日起，其成員期刊只發(fā)表已在公共臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)注冊過的臨床試驗(yàn)論文[6]。2007年5月，世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(WHO ICTRP)正式運(yùn)行，同年6月，衛(wèi)生部指定中國臨床試驗(yàn)注冊中心(ChiCTR)為代表我國的WHO臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)，成為WHO ICTRP認(rèn)證的一級注冊機(jī)構(gòu)[7]。本研究通過梳理ChiCTR數(shù)據(jù)庫中近視相關(guān)臨床研究資料，分析我國近視臨床研究的研究現(xiàn)狀與熱點(diǎn)，為今后近視臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索平臺與策略登錄ChiCTR(http://www.chictr.org.cn)，進(jìn)入檢索入口，以“近視”“屈光不正”為檢索詞，檢索ChiCTR建庫至2022年8月18日注冊的近視相關(guān)臨床研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：近視相關(guān)臨床研究，不限定注冊狀態(tài)、研究類型與研究設(shè)計(jì)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：注冊信息有誤、重復(fù)注冊或已撤銷的臨床研究。

1.3 資料篩選與提取運(yùn)用Excel 2019軟件進(jìn)行資料管理。剔除重復(fù)研究后，由2名研究員根據(jù)預(yù)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行資料的篩選與提取并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方裁定。篩選研究時(shí)，首先通過閱讀題目及研究疾病名稱進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的臨床研究；隨后閱讀注冊研究的詳細(xì)信息進(jìn)行復(fù)篩，確定納入的臨床研究；最后研究員依據(jù)預(yù)先設(shè)定好的資料提取表(表1)進(jìn)行資料提取，如遇研究的注冊信息不完整或?qū)ψ詢?nèi)容有疑問，通過聯(lián)系研究負(fù)責(zé)人獲得相關(guān)準(zhǔn)確信息后決定。

表1 資料提取表明細(xì)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Excel 2019軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行描述性分析，分類變量資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

2 結(jié)果

2.1 篩選流程及結(jié)果ChiCTR近視臨床研究篩選流程及結(jié)果見圖1?；谏鲜鰴z索策略，以“近視”為檢索詞檢索到362項(xiàng)臨床注冊研究，以“屈光不正”為檢索詞檢索到86項(xiàng)臨床注冊研究，初檢共獲得448項(xiàng)臨床注冊研究，逐層篩選后最終納入407項(xiàng)近視相關(guān)臨床研究。

圖1 ChiCTR近視臨床研究篩選流程及結(jié)果

2.2 注冊數(shù)量與時(shí)間分布ChiCTR近視臨床研究時(shí)間分布見圖2。ChiCTR建庫至2022年8月18日共注冊60 956項(xiàng)臨床研究，其中近視臨床研究407項(xiàng)，占比0.67%，整體偏少。我國近視臨床研究首次注冊見于2007年11月30日(注冊號：ChiCTR-TRC-07000029)，此后至2021年12月注冊數(shù)量逐年增加。近4年注冊研究數(shù)量最多，共278項(xiàng)(68.30%)，其中2019年1月至2021年12月增加顯著，于2021年達(dá)到峰值107項(xiàng)(26.29%)，這可能與近視防控形勢嚴(yán)峻相關(guān)。注冊研究中補(bǔ)注冊71項(xiàng)(17.44%)、預(yù)注冊336項(xiàng)(82.56%)；獲倫理委員會批準(zhǔn)363項(xiàng)(89.19%)；正在征募研究對象89項(xiàng)(21.87%)、尚未開始招募1項(xiàng)(0.25%)、結(jié)束315項(xiàng)(77.40%)、招募狀態(tài)不詳2項(xiàng)(0.49%)。

圖2 ChiCTR近視臨床研究時(shí)間分布

2.3 注冊地區(qū)及機(jī)構(gòu)分析ChiCTR近視臨床研究注冊機(jī)構(gòu)(前18家)分布見表2。納入的407項(xiàng)近視臨床研究覆蓋全國25個省級行政區(qū)(17個省、4個自治區(qū)、4個直轄市)，113家臨床研究機(jī)構(gòu)。注冊數(shù)量≥5項(xiàng)的地區(qū)共15個，注冊數(shù)量最多的3個地區(qū)依次為浙江、北京、上海，各注冊77項(xiàng)、56項(xiàng)、49項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的44.72%。ChiCTR近視臨床研究地區(qū)分布見圖3。注冊數(shù)量≥5項(xiàng)的機(jī)構(gòu)共18家，注冊數(shù)量最多的3家機(jī)構(gòu)依次為溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院，分別注冊57項(xiàng)、34項(xiàng)、25項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的28.50%。

表2 ChiCTR近視臨床研究注冊機(jī)構(gòu)分布(前18家)

圖3 ChiCTR近視臨床研究地區(qū)分布

2.4 經(jīng)費(fèi)來源ChiCTR近視臨床研究經(jīng)費(fèi)來源見圖4。納入的407項(xiàng)臨床研究中，明確經(jīng)費(fèi)來源的研究共330項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的81.08%。注冊數(shù)量排名前三位的經(jīng)費(fèi)來源依次為地方財(cái)政、自籌、國家財(cái)政，各注冊79項(xiàng)、66項(xiàng)、54項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的48.89%。

圖4 ChiCTR近視臨床研究經(jīng)費(fèi)來源

2.5 研究類型與設(shè)計(jì)ChiCTR近視臨床研究的研究類型與設(shè)計(jì)分布見表3。納入的407項(xiàng)臨床研究中，研究類型以干預(yù)性研究最多，共257項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的63.14%。其次為觀察性研究與病因?qū)W/相關(guān)因素研究，各注冊117項(xiàng)、16項(xiàng)，共占比32.68%。此外，篩查與流行病學(xué)研究最少，各1項(xiàng)，共占比0.49%。研究設(shè)計(jì)方面，以隨機(jī)平行對照研究最多，共186項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的45.70%。其次為非隨機(jī)對照試驗(yàn)與連續(xù)入組研究，各50項(xiàng)，共占比24.57%。此外，半隨機(jī)對照研究與診斷試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性研究最少，各1項(xiàng)，共占比0.49%。

表3 ChiCTR近視臨床研究的研究類型與設(shè)計(jì)分布

2.6 隨機(jī)化方法與盲法ChiCTR近視臨床研究的研究隨機(jī)化方法與盲法應(yīng)用情況見表4。納入的407項(xiàng)臨床研究中，共有194項(xiàng)隨機(jī)對照研究。對隨機(jī)化方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，納入隨機(jī)對照研究中有183項(xiàng)研究描述了隨機(jī)化方法，使用頻次排名前3位的依次為簡單隨機(jī)化、計(jì)算機(jī)隨機(jī)化、區(qū)組隨機(jī)化，各注冊121項(xiàng)、19項(xiàng)、13項(xiàng)，占納入隨機(jī)對照研究總數(shù)的78.87%。盲法方面，194項(xiàng)隨機(jī)對照研究中僅34項(xiàng)研究應(yīng)用了盲法，其中單盲12項(xiàng)、雙盲22項(xiàng)，共占比17.53%。

表4 ChiCTR近視臨床研究的研究隨機(jī)化方法與盲法應(yīng)用情況

2.7 研究中心及樣本量分析納入的407項(xiàng)臨床研究中，未登記研究實(shí)施地點(diǎn)信息的研究有8項(xiàng)(1.97%)，登記實(shí)施地點(diǎn)的有399項(xiàng)(98.03%)：以單中心研究為主(336項(xiàng))，占納入臨床研究總數(shù)的82.56%。其次為多中心研究(63項(xiàng))，占比15.48%。其中由亢澤峰教授牽頭開展的一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)用加減駐景方聯(lián)合康柏西普治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管的隨機(jī)平行對照研究(ChiCTR2200062398)，參研中心多達(dá)13家三級甲等醫(yī)院。

樣本量方面，納入的407項(xiàng)近視臨床研究預(yù)計(jì)招募樣本總量2 229 063例。其中，樣本量≤100者179項(xiàng)，占納入臨床研究總數(shù)的43.98%；100<樣本量≤500者181項(xiàng)，占比44.47%；500<樣本量≤1000者19項(xiàng)，占比4.67%；1000<樣本量≤10 000者23項(xiàng)，占比5.65%；樣本量>10 000者5項(xiàng)，占比1.23%。納入研究中，衛(wèi)生服務(wù)研究的總樣本量為2 023 455例，排名第一，樣本量區(qū)間為1600～2 020 000。其次為觀察性研究，總樣本量為85 678例，樣本量區(qū)間為20～36 461。ChiCTR各研究類型近視臨床研究樣本量分布見表5。其中以溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院為主研單位開展的一項(xiàng)關(guān)于兒童青少年近視篩查與干預(yù)的衛(wèi)生服務(wù)研究(注冊號：ChiCTR2000029382)，樣本量高達(dá)2 020 000例。

表5 ChiCTR各研究類型近視臨床研究樣本量分布

2.8 干預(yù)措施ChiCTR近視臨床研究干預(yù)措施分布見表6。納入的257項(xiàng)干預(yù)性研究中，注明干預(yù)措施的研究共255項(xiàng)(99.22%)，包括光學(xué)矯正、外科手術(shù)、藥物干預(yù)、中醫(yī)特色診療技術(shù)干預(yù)、紅光干預(yù)、多技術(shù)路線干預(yù)、環(huán)境干預(yù)、健康宣教、行為干預(yù)、保健品、視覺訓(xùn)練、視知覺訓(xùn)練。

表6 ChiCTR近視臨床研究干預(yù)措施分布

3 討論

臨床試驗(yàn)注冊是提高臨床研究質(zhì)量的重要舉措[5]，有助于實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)透明化。研究表明，ChiCTR注冊的近視相關(guān)臨床研究呈逐年遞增趨勢，近4年注冊研究數(shù)量(278項(xiàng))占總數(shù)的一半以上，說明近視是近年來臨床研究的熱點(diǎn)，且臨床試驗(yàn)注冊也越來越被研究者重視。分析原因可能與新型冠狀病毒肺炎大流行，學(xué)生近視患病率增加相關(guān)[8]；此外，也離不開黨和政府對近視防控工作的高度關(guān)注，2018年8月30日，教育部同國家衛(wèi)生健康委員會等八部委聯(lián)合印發(fā)《綜合防控兒童青少年近視實(shí)施方案》，已將近視防控提升為國家戰(zhàn)略[9]。

注冊地區(qū)方面，近視臨床研究分布較為廣泛，覆蓋全國25個省級行政區(qū)與113家臨床研究機(jī)構(gòu)，注冊數(shù)量以浙江、北京、上海、廣東等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)與南方地區(qū)最多，提示我國臨床研究注冊地區(qū)分布不均。分析原因可能有以下3個方面：(1)我國南方城市近視發(fā)病率高于北方城市[10]，且近視經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)近視發(fā)病率可能更高[11]；(2)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)與南方地區(qū)研究者可能對臨床試驗(yàn)注冊制度知曉率更高，更了解ChiCTR平臺；(3)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)與南方地區(qū)的科研資源可能更豐富，更容易得到相關(guān)技術(shù)和資源的支持。注冊機(jī)構(gòu)方面，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)最多，與注冊地區(qū)的分布較為吻合，說明經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)與南方城市醫(yī)療機(jī)構(gòu)的注冊意識可能更高，此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)能為臨床研究提供更多的臨床資源。經(jīng)費(fèi)來源方面，納入研究中，有330項(xiàng)臨床研究登記了經(jīng)費(fèi)來源，占比81.08%，其中地方財(cái)政(79項(xiàng))排名第一，自籌(66項(xiàng))與國家財(cái)政(54項(xiàng))次之，說明臨床研究得到了地方財(cái)政、國家財(cái)政的有力支持，但自籌經(jīng)費(fèi)的臨床研究比例較大，呼吁國家、地方、社會給予近視臨床研究更多的關(guān)注，提供更多的經(jīng)費(fèi)支持與便利，確保臨床研究的順利進(jìn)行。

臨床試驗(yàn)注冊是倫理學(xué)需求，然而仍有小部分臨床研究(44項(xiàng))未獲得倫理學(xué)批準(zhǔn)，分析原因考慮為研究未通過倫理審查，或已通過但未上傳倫理審查批件，建議今后ChiCTR平臺加強(qiáng)對注冊信息完整性的監(jiān)督，落實(shí)相關(guān)質(zhì)控機(jī)制，保障受試者權(quán)益與安全。此外，ChiCTR要求注冊者在試驗(yàn)實(shí)施前進(jìn)行預(yù)注冊，2022年7月4日，ChiCTR規(guī)定自2022年7月5日起，暫停補(bǔ)注冊，這有利于臨床試驗(yàn)的規(guī)范化建設(shè)。本研究共發(fā)現(xiàn)71項(xiàng)補(bǔ)注冊項(xiàng)目，表明此前的部分研究者的預(yù)注冊意識不足。充足的樣本量是臨床研究結(jié)果科學(xué)性的重要保障，若樣本量過小或過大可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的倫理和經(jīng)濟(jì)后果[12]。納入研究中，有28項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究規(guī)模超過1000例，提示近視臨床試驗(yàn)有不斷擴(kuò)大化趨勢，尤其是衛(wèi)生服務(wù)研究與觀察性研究，樣本量充足。但納入的研究間樣本量差距較大，受數(shù)據(jù)來源的限制，不能進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)樣本量計(jì)算的準(zhǔn)確性，故難以科學(xué)評估試驗(yàn)的質(zhì)量。此外，多中心研究能縮短臨床試驗(yàn)進(jìn)程，增加大樣本臨床試驗(yàn)的可行性，同時(shí)，對提升臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平、增強(qiáng)臨床試驗(yàn)結(jié)論的可信度與普適性也具有重要意義。但納入研究以單中心研究(336項(xiàng))數(shù)量最大，分析原因可能與試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)不足或試驗(yàn)審批過程復(fù)雜相關(guān)，因此，建議簡化試驗(yàn)審批流程、鼓勵多中心合作，同時(shí)針對某些近視重點(diǎn)項(xiàng)目，期待政府能夠提供適當(dāng)?shù)慕?jīng)費(fèi)支持及政策導(dǎo)向。

近視防控是關(guān)系到兒童青少年眼部健康、國民身體素質(zhì)的重要健康問題[13]。研究者、臨床醫(yī)師和醫(yī)療從業(yè)人員都渴望找到一種能有效延緩甚至阻止近視進(jìn)展的治療方法[14]。本研究納入臨床研究以干預(yù)性研究為主體，提示近視眼的治療是近視臨床研究的熱點(diǎn)，分析原因可能與我國嚴(yán)峻的近視防控形勢有關(guān)。納入干預(yù)性研究中，以隨機(jī)對照研究最多，隨機(jī)對照研究是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)金字塔的頂端，也是確定干預(yù)和結(jié)果之間是否存在因果關(guān)系的最嚴(yán)格和最可靠的研究方法[15]。本研究結(jié)果表明，大部分隨機(jī)對照研究(183項(xiàng))描述了隨機(jī)化方法，少部分隨機(jī)對照研究(34項(xiàng))注明了盲法(表4)，說明研究者的隨機(jī)化意識較強(qiáng)，而設(shè)盲意識尚待加強(qiáng)。盲法可減少研究中出現(xiàn)的測量偏倚和實(shí)施偏倚，該條目出現(xiàn)較大的缺失可能是受療法特殊性的影響，或設(shè)盲操作難度較大造成，同時(shí)也可能與部分臨床研究注冊信息不規(guī)范或研究設(shè)計(jì)不完善相關(guān)。

干預(yù)措施方面，對使用頻次最高的前6類干預(yù)措施進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)光學(xué)矯正是納入臨床研究中最主要的干預(yù)方式，共78項(xiàng)研究，包括角膜接觸鏡、框架眼鏡，并以角膜接觸鏡為研究熱點(diǎn)。其次為外科手術(shù)，共63項(xiàng)研究，其干預(yù)措施主要為角膜屈光手術(shù)、眼內(nèi)屈光手術(shù)，研究熱點(diǎn)為角膜屈光手術(shù)；藥物干預(yù)，共31項(xiàng)研究，干預(yù)措施主要為M-受體拮抗劑、降眼壓類藥物，研究熱點(diǎn)為阿托品；中醫(yī)特色診療技術(shù)干預(yù)，共26項(xiàng)研究，干預(yù)措施包括針刺、按摩、中醫(yī)綜合療法、功法、中藥與穴位貼敷，研究熱點(diǎn)為針刺；紅光干預(yù)，共20項(xiàng)研究，研究熱點(diǎn)為低強(qiáng)度紅光；多技術(shù)路線干預(yù)，共17項(xiàng)研究，研究熱點(diǎn)為阿托品聯(lián)合光學(xué)矯正。我國是近視高發(fā)國家，采取高效安全的近視干預(yù)方案延緩甚至阻止近視的發(fā)生發(fā)展是緊迫而又關(guān)鍵的。但我國近視眼高發(fā)不是單一原因造成，不能靠單一方法防治近視眼，需要多種方法聯(lián)動，達(dá)到綜合防控的目的[16]。然而本研究只檢索到17項(xiàng)多技術(shù)干預(yù)的近視臨床研究，數(shù)量較小，建議今后加大對多技術(shù)路線近視聯(lián)合干預(yù)方案的研究。Kong等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與0.1 g·L-1阿托品滴眼液單一治療相比，輔助耳穴刺激更能有效減緩我國兒童近視的進(jìn)展。有研究[18-21]發(fā)現(xiàn)，角膜塑形鏡與0.1 g·L-1阿托品滴眼液聯(lián)用比單純應(yīng)用角膜塑形鏡或阿托品滴眼液的近視控制效果更佳，是一種更優(yōu)的治療方案，但是0.1 g·L-1阿托品滴眼液和除角膜塑形鏡以外的其他近視防控手段的聯(lián)合應(yīng)用效果，是否比單純應(yīng)用阿托品滴眼液的效果更佳，尚無明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[22]。此外，干預(yù)措施應(yīng)多元化發(fā)展。而本研究納入臨床試驗(yàn)的干預(yù)措施以西醫(yī)療法為主，中醫(yī)藥治療近視的臨床研究注冊數(shù)量整體較少。中醫(yī)藥在近視防控領(lǐng)域具有不可替代的優(yōu)勢，在“治未病”思想指導(dǎo)下，采用中醫(yī)藥特色診療技術(shù)對近視不同階段進(jìn)行干預(yù)，如耳穴壓丸、針刺、灸法、按摩、中藥、食療等，能夠起到預(yù)防近視的發(fā)生、控制近視的發(fā)展、預(yù)防和治療病理性近視引起的并發(fā)癥等作用[23]。因此，建議政府及相關(guān)部門更加關(guān)注中醫(yī)領(lǐng)域的近視研究，帶動中醫(yī)研究者開展臨床研究的積極性、提高中醫(yī)治療近視研究水平。

本研究存在一定的局限性：(1)僅納入ChiCTR平臺注冊的臨床研究，未納入其他平臺注冊項(xiàng)目，故僅可反映目前在ChiCTR平臺注冊的近視相關(guān)臨床試驗(yàn)研究現(xiàn)狀；(2)僅反映2022年8月18日之前注冊研究的情況，無法反映未注冊研究的情況，故不能代表我國近視相關(guān)臨床研究的整體水平。

綜上所述，近視是與多因素相關(guān)的復(fù)雜性疾病，不能靠單一療法進(jìn)行防治，建議今后應(yīng)增強(qiáng)在多技術(shù)路線聯(lián)合干預(yù)近視方案的研究。此外，中醫(yī)治療近視研究不足，應(yīng)加大以中醫(yī)特色診療技術(shù)為干預(yù)措施的研究，促進(jìn)干預(yù)措施多元化發(fā)展。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新興的時(shí)代，要更重視高質(zhì)量的臨床研究，因?yàn)榫珳?zhǔn)化才能帶來個性化，而科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)是高質(zhì)量研究的必要條件。因此，針對近視的臨床研究，還應(yīng)做好頂層設(shè)計(jì)，促進(jìn)研究的高質(zhì)量實(shí)施，獲取高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將有助于近視綜合干預(yù)方案的建設(shè)。