方智 唐維 丁晶 劉艷紅 張茜 龔鳳云

奧卡西平(oxcarbazepine)是第二代抗癲癇藥物,是第一代抗癲癇藥物卡馬西平的酮衍生物［1-3］。該藥物主要通過其藥理活性代謝物(10-單羥基衍生物,MHD)發(fā)揮作用［4］。其主要適用于治療原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作,伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作［5,6］。奧卡西平最早是由瑞士汽巴-嘉基公司開發(fā),1990 年首次在丹麥上市,2000 年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)奧卡西平片上市,規(guī)格為0.15、0.3、0.6 g。國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)諾華作為持有人的進(jìn)口奧卡西平片,商品名為曲萊(Trileptal),規(guī)格為0.3、0.15 g。武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司2004 年仿制奧卡西平片并獲得批準(zhǔn)文號(hào),規(guī)格為0.3 g,商品名為萬儀(Wanyi)。本研究旨在比較國產(chǎn)仿制奧卡西平片(萬儀)與進(jìn)口原研藥奧卡西平片(曲萊)在中國健康受試者中空腹及餐后條件下單次口服給藥的安全性。

1 受試者、材料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 空腹試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、開放、單次給藥、2 個(gè)周期、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。餐后試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、開放、單次給藥、3 個(gè)周期、部分重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.2 受試者 本試驗(yàn)申辦方為武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,已在國家藥監(jiān)局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記公示,登記號(hào)為CTR20211866。研究由武漢金銀潭醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室完成,獲得武漢金銀潭醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)GCPICT-2021-09)。所有受試者均簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：18～65 歲的男性和女性；男性體重≥50.0 kg,女性體重≥45.0 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.0～26.0 kg/m2；受試者無心血管、肝臟、腎臟、血液和淋巴、內(nèi)分泌、免疫、精神、神經(jīng)、胃腸道系統(tǒng)等慢性疾病史或嚴(yán)重疾病史,并且總體健康狀況良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對奧卡西平或任意藥物組分有過敏史；吞咽困難或胃腸道疾病史；可能影響試驗(yàn)安全性的手術(shù)史、外傷史；2 周內(nèi)使用過任何藥品或者保健品；6 個(gè)月內(nèi)有藥物濫用史者；3 個(gè)月內(nèi)使用過毒品；3 個(gè)月內(nèi)吸煙量＞5 支/d,或試驗(yàn)期不能戒煙；3 個(gè)月內(nèi)每周飲酒量＞14 單位(1 單位=17.7 ml 乙醇),或試驗(yàn)期不能禁酒；3 個(gè)月內(nèi)參加過其他的藥物臨床試驗(yàn)；4 周內(nèi)接種過疫苗,或計(jì)劃試驗(yàn)期接種疫苗；女性處在哺乳期；乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎(丙肝)、人類免疫缺陷病毒(HIV)或梅毒患者；女性受試者在篩選期妊娠檢查結(jié)果陽性者。

1.3 藥物 受試制劑為武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的奧卡西平片(萬儀),規(guī)格0.3 g,批號(hào)49102101,含量99.6%,有效期至2023 年12 月。參比制劑為Novartis Farma S.p.A 生產(chǎn)的奧卡西平片(曲萊),規(guī)格0.3 g,批號(hào)T0099,含量97.1%,有效期至2023 年01 月。

1.4 分組及給藥 空腹試驗(yàn)中,受試者按照1∶1 比例隨機(jī)分配到2 個(gè)給藥順序組(T-R 組/R-T 組)之一。餐后試驗(yàn)中,受試者按照1∶1∶1 比例隨機(jī)分配到3 個(gè)給藥順序組(T-R-R 組/R-T-R 組/R-R-T 組)之一。Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室藥師根據(jù)隨機(jī)化列表為每階段試驗(yàn)分配試驗(yàn)用藥品。

每個(gè)周期給藥當(dāng)日,在室溫條件下空腹(空腹試驗(yàn))或進(jìn)食高脂餐食后(30±0.5)min(高脂餐后試驗(yàn))口服萬儀1 片(0.3 g)或曲萊1 片(0.3 g),240 ml 水送服。服藥后要檢查口腔和盛藥容器,以確保藥物的正確服用。受試者在給藥前1 h 至給藥后1 h 內(nèi)禁止飲水,給藥后4 h 內(nèi)禁食。

1.5 藥物安全性評價(jià) 安全性評價(jià)指標(biāo)包括不良事件,嚴(yán)重不良事件,合并用藥,臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的改變(血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)等),臨床癥狀、生命體征測定結(jié)果,12-導(dǎo)聯(lián)心電圖和體格檢查結(jié)果。

參考NCI CTCAE 5.0 標(biāo)準(zhǔn)評估不良事件嚴(yán)重程度,根據(jù)藥物與不良事件因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn),將不良事件與受試藥物應(yīng)用的相關(guān)性分為五級(jí),肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。所有臨床事件和有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)均按照常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI CTCAE5.0 版進(jìn)行處理。臨床事件和有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢測異常均將按照NCI CTCAE5.0 進(jìn)行分級(jí)。無論是否被視為與治療相關(guān),均必須定期監(jiān)測發(fā)生不良事件的所有受試者(如果可行),直至癥狀消退、任何異常實(shí)驗(yàn)室值恢復(fù)正?；蚧謴?fù)至基線水平或認(rèn)為它們不可逆,或直至可恰當(dāng)解釋所觀察到的變化。

1.6 安全性分析 統(tǒng)計(jì)不良事件、嚴(yán)重不良事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)完成情況 空腹試驗(yàn)入組56 例,男46 例,女10 例；漢族54 例,土家族2 例；年齡最小18 歲,最大40 歲,平均年齡(26.04±4.97) 歲；平均身高(169.62±7.20)cm；平均體重(63.58±8.05)kg；BMI 最小19.0 kg/m2,最大26.0 kg/m2,平均BMI(22.07±2.10)kg/m2。55 例受試者完成了2 個(gè)周期的給藥試驗(yàn)。1 例完成第1 個(gè)周期后自行退出研究。

餐后試驗(yàn)入組75 例,男60 例,女15 例；漢族72 例,土家族2 例,彝族1 例；年齡最小18 歲,最大43 歲,平均年齡(28.29±5.92)歲；平均身高(168.11±7.75)cm；平均體重(64.39±7.94)kg；BMI 最小19.3 kg/m2,最大25.6 kg/m2,平均BMI(22.73±1.74)kg/m2。71 例受試者按照方案完成了3 個(gè)周期的給藥,1 例受試者隨機(jī)后未給藥退出,3例受試者第1個(gè)周期給藥后自行退出。

2.2 安全性分析 空腹56 例受試者均納入全分析集(FAS)、安全數(shù)據(jù)集(SS)。空腹試驗(yàn)萬儀組出現(xiàn)2例(3.6%,2/55)受試者發(fā)生3 例次不良反應(yīng),曲萊組出現(xiàn)11 例(19.6%,11/56)受試者發(fā)生11 例次不良反應(yīng),均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表1,表2。全部不良反應(yīng)均隨訪至痊愈/恢復(fù)。見表3。

表1 空腹試驗(yàn)期間不良事件發(fā)生情況(SS)

表2 空腹試驗(yàn)各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況(SS)

表3 空腹不良事件轉(zhuǎn)歸(SS)

餐后試驗(yàn)75 例受試者均納入FAS,74 例受試者納入SS(1 例因拒絕進(jìn)食高脂餐未給藥,并退出研究)。餐后試驗(yàn)萬儀組出現(xiàn)10 例(14.1%,10/71)受試者發(fā)生10 例次不良反應(yīng),曲萊組出現(xiàn)16 例(21.6%,16/74)受試者發(fā)生20 例次不良反應(yīng),均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表4,表5。全部不良反應(yīng)均隨訪至痊愈/恢復(fù),見表6。

表4 餐后試驗(yàn)期間不良事件發(fā)生情況(SS)

表5 餐后試驗(yàn)各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況(SS)

表6 餐后試驗(yàn)不良事件轉(zhuǎn)歸(SS)

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,萬儀組的不良事件、不良反應(yīng)略少于曲萊,但2 種制劑的不良事件、不良反應(yīng)的發(fā)生率、種類、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

奧卡西平片作為第二代抗癲癇藥物,在世界及中國大規(guī)模臨床應(yīng)用已有20 余年,安全性和耐受性較好已成為醫(yī)學(xué)界共識(shí)［7,8］。本研究結(jié)果亦表明,國產(chǎn)仿制藥奧卡西平片(萬儀)和進(jìn)口原研藥奧卡西平片(曲萊)的不良反應(yīng)較輕,主要表現(xiàn)為尿酸升高和甘油三酯升高。兩種制劑在試驗(yàn)期間均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,不良反應(yīng)發(fā)生率、類型、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且全部治愈或緩解,無持續(xù)、加重或死亡發(fā)生。

綜上所述,國產(chǎn)仿制藥奧卡西平片(萬儀)與進(jìn)口原研藥奧卡西平片(曲萊)在中國健康受試者空腹及餐后單次口服給藥安全性良好。