李雪瀅，王覓柱

1包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭 014000

2包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000

蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是一類能夠催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的蛋白酶，通過(guò)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制細(xì)胞分化、增殖和擴(kuò)散。脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，SYK）是非受體型PTK中的一種。SYK作為B細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)通路中的關(guān)鍵激酶之一，其異常激活是導(dǎo)致BCR活化的重要原因。近年來(lái)的研究顯示，在免疫性疾病、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、宮頸癌等發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，SYK發(fā)揮著重要功能。本文就近年來(lái)SYK在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 SYK 的結(jié)構(gòu)和功能

SYK最早由Taniguchi等從豬脾臟的互補(bǔ)DNA（complementary DNA，cDNA）中克隆出來(lái)，位于染色體9q22，SYK蛋白由629個(gè)氨基酸組成，分子量為72 kD[1]。SYK分子包括兩個(gè)位于氨基端的串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域和一個(gè)位于羧基端的體現(xiàn)激酶活性的結(jié)構(gòu)域，兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域之間的部分為域間A（interdomain A，IDA），第二個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域與激酶功能結(jié)構(gòu)域之間的部分為域間B（interdomain B，IDB）[2]。SYK有兩個(gè)剪接異構(gòu)體：SYK（L）和SYK（S）。全長(zhǎng)的SYK蛋白稱為SYK（L），缺失了23個(gè)氨基酸的蛋白稱為SYK（S）[3]。

在正常生理?xiàng)l件下，SYK在免疫細(xì)胞活化及淋巴細(xì)胞成熟的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。SYK參與巨噬細(xì)胞的吞噬作用、破骨細(xì)胞的骨骼吸收、單核細(xì)胞生成細(xì)胞因子等許多細(xì)胞進(jìn)程[5]。在病理過(guò)程中，SYK不僅參與巨噬細(xì)胞的增殖和分化，還參與血液腫瘤和多種實(shí)體腫瘤的免疫應(yīng)答過(guò)程[6]。SYK與T細(xì)胞中的ZAP-70屬于同一個(gè)PTK家族，其常態(tài)表達(dá)對(duì)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的分化成熟十分重要，SYK表達(dá)低下或缺失會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞成熟障礙[7]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）及自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞對(duì)變異細(xì)胞有滅活作用，SYK可增強(qiáng)CTL及NK細(xì)胞的活性[8-9]。因此，SYK表達(dá)低下或缺失會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞免疫功能缺陷，削弱免疫系統(tǒng)對(duì)變異細(xì)胞的識(shí)別、清除能力，無(wú)法對(duì)變異細(xì)胞起到調(diào)控作用。

2 SYK 的表達(dá)及調(diào)控機(jī)制

SYK廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞中，包括單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、血液細(xì)胞等。此外，在內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及各種組織的上皮細(xì)胞（如心肌細(xì)胞、肺細(xì)胞等）中也能檢測(cè)到SYK的表達(dá)[10]。

在造血細(xì)胞中，SYK是BCR信號(hào)通路的關(guān)鍵因子[11]。SYK是B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中最重要的激酶，與不同免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞表面的受體相關(guān)，受體包括BCR及免疫球蛋白Fc受體（Fc recepter，F(xiàn)cR）[12]。SYK活化后通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域與免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activatory motif，ITAM）結(jié)合，引發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、Ras/胞外信號(hào)調(diào) 節(jié) 激 酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、核因子kappa B激酶抑制因子（inhibitor of nuclear factor kappa B kinase，IKK）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、vav鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子 1（vav guanine nucleotide exchange factor 1，VAV1）/Ras相關(guān) C3肉毒素底物 1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）以及磷脂酶 Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）/活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）等多條信號(hào)通路[13-14]。BCR激活導(dǎo)致跨膜信號(hào)蛋白CD79a和CD79b寡聚化并發(fā)生磷酸化反應(yīng)，造成SYK激活，而該激酶反過(guò)來(lái)通過(guò)PI3K和布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）啟動(dòng)下游信號(hào)，導(dǎo)致原始BCR信號(hào)放大[13]。SYK不僅是免疫調(diào)節(jié)因子，還可抑制惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8]。越來(lái)越多的研究證實(shí)SYK表達(dá)低下或缺失與惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15-16]。SYK的表達(dá)缺失與其啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。

作為SYK的兩種不同的剪接異構(gòu)體，SYK（L）和SYK（S）在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著不同的生物學(xué)功能。SYK（S）能夠增加腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，而SYK（L）卻能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在不同的腫瘤類型中，不同的SYK類型具有不同的生物學(xué)作用[17]。二者在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮不同功能的原因在于其在腫瘤細(xì)胞中的定位不同。SYK（L）既存在于細(xì)胞質(zhì)又存在于細(xì)胞核中，但SYK（S）只在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)[18]。

3 SYK與惡性腫瘤

3.1 SKY 與胃癌

SYK基因是胃癌的抑制基因，SYK表達(dá)缺失與胃癌的發(fā)生、發(fā)展表達(dá)水平、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19]。胃癌組織中SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率、mRNA表達(dá)水平均低于癌旁正常組織，SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者的SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低，高分化組患者的SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率（40.0%）高于中分化組（23.1%）和低分化組（8.1%）[20-21]。SYK mRNA表達(dá)水平與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度及病理分級(jí)相關(guān)。胃癌組織中SYK mRNA表達(dá)水平較低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組胃癌患者的SYK mRNA表達(dá)水平低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，SYK mRNA表達(dá)水平與胃癌患者的TNM分期呈負(fù)相關(guān)，TNM分期越晚，SYK mRNA表達(dá)水平越低[22]。SYK在胃癌及癌旁組織中存在趨勢(shì)性差異表達(dá)，并存在邊界，SYK的分子邊界是距胃癌中心遠(yuǎn)端3 cm[23]。與癌旁正常組織相比，胃癌組織中SYK基因啟動(dòng)子甲基化率明顯較高，SYK基因啟動(dòng)子甲基化情況與腫瘤大小、生長(zhǎng)方式、臨床分期、分化程度、淋巴管侵犯、浸潤(rùn)深度、靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，其中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、膨脹性生長(zhǎng)、淋巴管侵犯陽(yáng)性、靜脈侵犯陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度達(dá)T3～4期、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的胃癌患者胃癌組織中SYK基因啟動(dòng)子甲基化率較高[24-26]。SYK基因甲基化與胃癌患者的預(yù)后、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。在胃癌組織中檢測(cè)到SYK甲基化的患者術(shù)后易復(fù)發(fā)，SYK甲基化程度越高，腫瘤分期越晚，病情越不好控制，越容易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[27]。SYK蛋白在胃癌癌前病變組織（如慢性萎縮性胃炎伴或不伴腸化生、不典型增生組織）中的陽(yáng)性表達(dá)率均高于胃癌組織[28]。

3.2 SYK與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌細(xì)胞中存在SYK基因表達(dá)缺失，SYK基因表達(dá)缺失與啟動(dòng)子甲基化有關(guān)，SYK基因陽(yáng)性表達(dá)率與結(jié)直腸癌的臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。房群和孫偉[29]應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中SYK基因陽(yáng)性表達(dá)率低于正常結(jié)腸組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者結(jié)腸癌組織中SYK基因陽(yáng)性表達(dá)率低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，臨床分期為Ⅰ期的結(jié)腸癌患者結(jié)腸癌組織中SYK基因陽(yáng)性表達(dá)率高于臨床分期為Ⅱ期和Ⅲ期的患者。另有研究顯示，結(jié)直腸癌組織中SYK基因啟動(dòng)子甲基化率明顯高于癌旁正常組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者結(jié)直腸癌組織中SYK基因啟動(dòng)子甲基化率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[30]。發(fā)生SYK基因啟動(dòng)子甲基化的結(jié)直腸癌組織中均無(wú)SYK mRNA表達(dá)，結(jié)直腸癌組織中SYK基因啟動(dòng)子甲基化率高于癌旁正常組織，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)患者SYK基因啟動(dòng)子甲基化率較高，隨著Dukes分級(jí)的增加，SYK基因啟動(dòng)子甲基化率增加[31]。Wallne等[32]研究發(fā)現(xiàn)，血清甲基化SYK持續(xù)存在可以作為腫瘤殘存的標(biāo)志。這為結(jié)直腸癌患者的術(shù)后檢測(cè)提供了新思路。SYK基因啟動(dòng)子過(guò)甲基化導(dǎo)致SYK（L）表達(dá)下調(diào)。于慶功等[33]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染SYK cDNA的LoVo細(xì)胞較轉(zhuǎn)染空載體和未轉(zhuǎn)染的LoVo細(xì)胞的倍增時(shí)間顯著延長(zhǎng)，認(rèn)為SYK基因逆轉(zhuǎn)錄病毒載體通過(guò)外源SYK mRNA的表達(dá)抑制人結(jié)腸腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。SYK（L）和SYK（S）均表達(dá)于正常結(jié)直腸組織和結(jié)直腸癌組織中。SYK（L）可抑制腫瘤侵襲，且其表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度相關(guān)，而SYK（S）的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度無(wú)相關(guān)性。浸潤(rùn)深度達(dá)肌層外，SYK（L）的表達(dá)明顯降低；在體外，SYK（L）能夠明顯抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲，而SYK（S）不具有這種作用。SYK（L）同時(shí)位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，而SYK（S）只分布于細(xì)胞質(zhì)。SYK（L）和SYK（S）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。楊星[34]的研究認(rèn)為，SYK（L）能夠進(jìn)入細(xì)胞核，因此具有抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲的能力，而SYK（S）喪失了進(jìn)入細(xì)胞核的能力，因此不能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲。

3.3 SYK與肝癌

從SYK基因表達(dá)的角度看，肝癌細(xì)胞中存在SYK表達(dá)缺失，SYK表達(dá)缺失與啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。肝癌組織中SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率低于癌旁正常組織，且與腫瘤分級(jí)有關(guān)，高分化肝癌組織中SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率較高[35]。近年來(lái)多項(xiàng)研究從SYK的剪接異構(gòu)體的角度探究SYK（L）和SYK（S）在肝癌中發(fā)揮的作用。有研究顯示，SYK（L）能夠抑制肝癌細(xì)胞的侵襲，SYK（S）與肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，SYK（L）在肝癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率低于癌旁組織[36]。另有研究顯示，SYK（L）陽(yáng)性表達(dá)與肝癌患者術(shù)前甲胎蛋白水平、細(xì)胞分化程度、腫瘤直徑、衛(wèi)星結(jié)節(jié)及有無(wú)血管侵犯有關(guān)，SYK（L）陽(yáng)性表達(dá)的肝癌患者術(shù)后預(yù)后較好，SYK（S）陽(yáng)性表達(dá)的肝癌患者術(shù)后預(yù)后較差[37]。SYK（S）可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞穿透Transwell小室基底膜的能力，進(jìn)而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進(jìn)原位肝移植瘤的肺轉(zhuǎn)移[38]。SYK基因可抑制肝癌細(xì)胞的體外浸潤(rùn)，高轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞與低轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞相比更容易出現(xiàn)SYK的異常甲基化及表達(dá)缺失，SYK基因啟動(dòng)子甲基化狀況及表達(dá)缺失與肝癌細(xì)胞的侵襲能力相關(guān)[39]。

3.4 SYK 與膽管癌

SYK異常表達(dá)與膽管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。正常肝細(xì)胞存在SYK陽(yáng)性表達(dá)，而正常膽管細(xì)胞未見(jiàn)SYK陽(yáng)性表達(dá)。SYK異常表達(dá)出現(xiàn)于膽管增生時(shí)，隨著疾病進(jìn)展，SYK表達(dá)水平逐漸升高。SYK表達(dá)于膽管異型增生和膽管癌組織中，在膽管癌中SYK表達(dá)水平較高，增生的膽管細(xì)胞和膽管癌細(xì)胞中高表達(dá)的SYK可能通過(guò)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化和浸潤(rùn)，促進(jìn)膽管癌發(fā)生發(fā)展[40]。

3.5 SYK 與乳腺癌

SYK是乳腺癌的一種抑癌基因，其表達(dá)低下或缺失與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與乳腺癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，乳腺癌臨床分期越晚，SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率越低，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[41]。乳腺癌惡性程度越高，SYK表達(dá)水平越低。研究表明，SYK蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常乳腺組織（33.0%）和纖維腺瘤組織（36.0%）中無(wú)差異，均低于乳腺癌組織（68.3%）。SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率與乳腺癌的臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、脈管侵犯情況有關(guān)，臨床分期越晚、組織學(xué)分級(jí)越差，SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率越低，有脈管侵犯乳腺癌患者的SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率低于無(wú)脈管侵犯的患者。SYK表達(dá)與乳腺癌患者的術(shù)后生存情況密切相關(guān)，SYK高表達(dá)患者的生存期長(zhǎng)于SYK缺失患者[42]。乳腺癌患者SYK表達(dá)缺失提示腫瘤惡性程度高，腫瘤轉(zhuǎn)移的概率更大，患者預(yù)后不佳。

3.6 SYK 與宮頸癌

SYK蛋白廣泛表達(dá)于正常宮頸組織、慢性宮頸炎組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）組織和宮頸癌組織中，CIN和宮頸癌組織中SYK的表達(dá)水平均低于慢性宮頸炎組織[43]。SYK與宮頸癌組織的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，存在深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌組織中SYK蛋白表達(dá)水平較低[44]。趙淑萍等[45]研究發(fā)現(xiàn)，SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率：宮頸癌組織低于CINⅡ～Ⅲ組織低于正常組織；SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率與宮頸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，臨床分期越晚，SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率越低，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。隨著宮頸癌的發(fā)展，SYK甲基化率進(jìn)行性增高，SYK mRNA陽(yáng)性表達(dá)率進(jìn)行性降低。孫桂霞等[46]研究表明，SYK表達(dá)低下或缺失與宮頸癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān)，SYK甲基化程度與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，SYK啟動(dòng)子區(qū)5'-CpG島的高甲基化可能是宮頸癌發(fā)生的重要機(jī)制，SYK基因啟動(dòng)子甲基化率：宮頸癌組高于CIN組高于正常宮頸組，CINⅠ組明顯低于CINⅡ～Ⅲ組。周燕飛等[47]研究發(fā)現(xiàn)，SYK表達(dá)降低并未影響永生化宮頸上皮細(xì)胞的增殖，但能夠使細(xì)胞的侵襲能力顯著增強(qiáng)。SYK在宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，檢測(cè)其在宮頸組織中的表達(dá)有利于診斷宮頸病變。

3.7 SYK與肺癌

SYK基因在肺癌細(xì)胞中表達(dá)缺失，可能是肺癌的潛在抑制基因。SYK在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮腫瘤抑制作用，肺腺癌患者的血清SYK水平與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。段林燦等[48]研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者的血清SYK水平較健康人低，隨著區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多，SYK水平呈遞減趨勢(shì)。肺癌細(xì)胞中SYK基因表達(dá)缺失是通過(guò)啟動(dòng)子甲基化形成的。SYK表達(dá)情況與癌旁組織中淋巴管密度呈負(fù)相關(guān)[49]。SYK表達(dá)情況可幫助判斷肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后，SYK陽(yáng)性表達(dá)率越高，預(yù)后越佳。下調(diào)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中SYK表達(dá)水平能夠顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力。

3.8 SYK 與血液系統(tǒng)腫瘤

SYK已經(jīng)成為治療白血病和淋巴瘤的潛在分子靶點(diǎn)[50-51]。SYK能夠在小鼠B細(xì)胞淋巴瘤中轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR介導(dǎo)的抗凋亡信號(hào)，抑制SYK會(huì)誘導(dǎo)小鼠B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡[52]。在套細(xì)胞淋巴瘤、大細(xì)胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤中，白杉醇或干擾小RNA（small interfering RNA，siRNA）質(zhì)?？赏ㄟ^(guò)抑制SYK有效抑制雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）的活性，誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡[53]。Rinaldi等[54]報(bào)道了套細(xì)胞淋巴瘤中SYK的DNA、RNA和蛋白水平的差異過(guò)表達(dá)。在SYK過(guò)表達(dá)的淋巴瘤細(xì)胞中，抑制SYK可引起細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。此外，在外周T細(xì)胞淋巴瘤中也發(fā)現(xiàn)了SYK蛋白的過(guò)表達(dá)[55]。

SYK是B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的關(guān)鍵抗凋亡蛋白，可在BCR信號(hào)通路中調(diào)控慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）細(xì)胞的生存[50,56]。抑制BCR誘導(dǎo)的SYK活化可下調(diào)髓樣細(xì)胞白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）基因表達(dá)，阻止BCR誘導(dǎo)的CLL細(xì)胞活力增加，并誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡[57]。抑制SYK已被證明可以通過(guò)抑制BCR信號(hào)而導(dǎo)致成熟B細(xì)胞淋巴瘤和CLL細(xì)胞凋亡[54,56,58-59]。

SYK在CLL細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，SYK抑制劑能夠降低SYK的磷酸化水平，并誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡[56]。Quiroga等[59]研究報(bào)道，BCR介導(dǎo)的CLL細(xì)胞抗凋亡信號(hào)可通過(guò)抑制SYK而被消除。SYK激酶是識(shí)別感染原所必需的，抑制SYK會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的激活和遷移過(guò)程受損[60]。因此，使用SYK抑制劑可能進(jìn)一步增加免疫缺陷白血病、淋巴瘤患者的感染風(fēng)險(xiǎn)。

B系急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童和青少年最常見(jiàn)的惡性腫瘤[61-62]。大量B系A(chǔ)LL患者的原發(fā)克隆母細(xì)胞是經(jīng)報(bào)道的最耐輻射的人類腫瘤細(xì)胞之一，超過(guò)2/3的ALL患者的克隆性白血病細(xì)胞表現(xiàn)出修復(fù)亞致死輻射損傷的能力[63-64]。B系A(chǔ)LL細(xì)胞對(duì)輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激促凋亡效應(yīng)的耐藥性不利于B系A(chǔ)LL患者接受放化療后的生存結(jié)局。SYK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路在B系A(chǔ)LL細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡中發(fā)揮了不可缺少的作用[65]。靶向SYK的酪氨酸激酶抑制劑可能克服對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗，從而為預(yù)后不良的B系A(chǔ)LL患者的放化療奠定了基礎(chǔ)。C-61是一種靶向SYK p位點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，是一種新的抗B系A(chǔ)LL的候選藥物[51,63]。采用C-61破壞SYK/STAT3信號(hào)通路可增強(qiáng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)性B系A(chǔ)LL患者原代白血病細(xì)胞的凋亡。C-61可能通過(guò)使SYK依賴的生存機(jī)制失活殺死化療和放療耐藥的白血病細(xì)胞，并通過(guò)放射增敏提高放射治療的療效，從而改善ALL患者的治療結(jié)果。已有研究確定SYK不僅是ALL的潛在治療靶點(diǎn)，而且在急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）中也是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[66]。因此，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)SYK抑制劑也可能為AML的治療提供新的思路。

4 小結(jié)與展望

SYK在不同類型腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。在血液系統(tǒng)腫瘤中，SYK是細(xì)胞凋亡的主要調(diào)控因子，可調(diào)控PI3K/AKT、NF-κB和STAT3相關(guān)的抗凋亡信號(hào)通路的激活。SYK已成為治療淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和AML的潛在分子靶點(diǎn)。通過(guò)靶向SYK依賴的抗凋亡生存機(jī)制，SYK抑制劑可能為化療耐藥性淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供新的思路。

在實(shí)體腫瘤中，SYK作為抑癌基因，在多種類型的腫瘤組織中表達(dá)水平降低。SYK在腫瘤組織和癌旁正常組織中的陽(yáng)性表達(dá)率具有差異，可作為惡性腫瘤早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)的指標(biāo)，在臨床中提供新的治療思路。SYK表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、血管侵犯情況等密切相關(guān)，對(duì)臨床治療起到指導(dǎo)作用。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的SYK基因啟動(dòng)子甲基化水平高，在臨床工作中遇到SYK基因啟動(dòng)子甲基化水平高的患者應(yīng)著重檢查是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于惡性腫瘤患者，檢測(cè)SYK甲基化水平有助于判斷患者預(yù)后情況，定期復(fù)查血清SYK甲基化水平有助于了解患者的病情變化，判斷患者預(yù)后是否良好，推測(cè)術(shù)后生存時(shí)間。臨床上需要重視腫瘤組織SYK基因啟動(dòng)子發(fā)生甲基化的病例，嚴(yán)密隨訪，按時(shí)復(fù)查，復(fù)發(fā)時(shí)早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，提高生存率。研究SYK在腫瘤中發(fā)揮的具體功能時(shí)，不能單純限制于SYK mRNA和SYK蛋白表達(dá)的總體水平，還更應(yīng)該考慮到其異構(gòu)體形式的影響以及其入核的復(fù)雜調(diào)控等。不同的異構(gòu)體發(fā)揮的作用不同，有助于判斷患者預(yù)后。SYK的缺失情況可反映腫瘤細(xì)胞的惡性程度及侵襲能力，可從抑制SYK的表達(dá)或阻斷SYK相關(guān)信號(hào)通路的角度預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生并指導(dǎo)其治療。