沈 昊，李超群，2，郭玉嬌，楊燕玲，2，張 凱，孫魯寧，2**，王永慶，2**

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南京 210029；2 南京醫(yī)科大學(xué)，南京 211166

伊布替尼（ibrutinib）是全球首個(gè)口服、高效、高選擇性、不可逆小分子布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，國內(nèi)伊布替尼批準(zhǔn)用于治療B 細(xì)胞惡性腫瘤（BCM）的適應(yīng)癥，包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）。

CLL/SLL 是同一疾病的不同表現(xiàn)，是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。國內(nèi)CLL/SLL的發(fā)病率占新診斷白血病的3.5%[1，2]。MCL 是一種侵襲性、表型明顯、成熟的B 細(xì)胞腫瘤，長期存活率較低，國內(nèi)MCL 占所有惡性淋巴瘤的3.1%，占B 細(xì)胞淋巴瘤的4.6%[3]。WM 是一種惰性且罕見的B 細(xì)胞淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤，在美國男性和女性的發(fā)病率分別為3.4‰和1.7‰，歐洲男性和女性的發(fā)病率分別為7.3‰和4.2‰[4]。伊布替尼治療BCM 具有良好的療效，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦伊布替尼用于CLL/SLL、WM 的一、二線治療及MCL的二線治療。伊布替尼已成為單一治療或與其他藥物聯(lián)合治療BCM 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，基于此，現(xiàn)就國內(nèi)外發(fā)表的伊布替尼臨床研究文獻(xiàn)，運(yùn)用薈萃分析方法研究其療效及不良事件，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Cochrane Library、Medline 及Clinicaltrials.gov 數(shù)據(jù)庫，從建庫至2021 年10 月前發(fā)表的論文。中文檢索詞包括“伊布替尼”“伊魯替尼”，英文檢索詞包括“Ibrutinib”“B-cell Malignancies”“Chronic Lymphocytic Leukemia”“Small Lymphoblasti c Leukemia”“Mantle Cell Lymphoma”“Waldenstr?m’s Macroglobulinemia”“Adeverse Events”等，同時(shí)進(jìn)行主題詞和自由詞檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為BCM，包括CLL、SLL、WM、MCL；②伊布替尼單藥或與其它藥物聯(lián)合治療患者的研究；③報(bào)告療效終點(diǎn)、不良事件的研究，包括總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總緩解率（ORR）、主要應(yīng)答率（MRR）、不良事件（AE）、血液學(xué)AE、3 級(jí)及以上AE 等；④研究類型為前瞻性和回顧性的研究（包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、單臂研究等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究；②會(huì)議摘要、綜述、評(píng)論、病例報(bào)告；③來自多個(gè)人群或疾病隊(duì)列的匯總報(bào)告結(jié)果；④未使用伊布替尼；⑤無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 信息資料提取

兩位研究人員獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，并將符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行全文分析，以確認(rèn)是否將其納入本研究中。任何意見分歧由第三位人員聯(lián)合討論解決。從原研究中提取的主要內(nèi)容包括研究者信息、研究時(shí)間、研究類型、研究對(duì)象、研究結(jié)果等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

應(yīng)用非隨機(jī)干預(yù)性研究偏倚評(píng)估工具（ROBINS-I）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估[5]。根據(jù)評(píng)估量表中信號(hào)問題回答“是”“可能是”“可能不是”“否”和“沒有信息”，對(duì)每個(gè)領(lǐng)域相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷，評(píng)估記錄為低、中、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或不清楚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析

采用R 4.1.1 的程序包進(jìn)行Meta 分析。為確定患者使用伊布替尼后療效及不良事件發(fā)生率，使用metaprop 函數(shù)的廣義線性混合模型對(duì)率進(jìn)行單臂Meta 分析，Clopper Pearson 區(qū)間法進(jìn)行區(qū)間估計(jì)[6]。通過I2和Cochran’s Q 檢驗(yàn)值來評(píng)估統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，I2值＞40%或P 值≤0.10 證實(shí)存在異質(zhì)性[7]?；谝酝鶈伪鬯C萃分析的I2通常超過90%[8]，且最近證據(jù)也表明，與其他固定效應(yīng)模型相比，隨機(jī)效應(yīng)模型提供了更穩(wěn)健的結(jié)果度量[9]，因此無論異質(zhì)性如何，本研究的分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)提供固定效應(yīng)模型結(jié)果，匯總結(jié)果以森林圖表示，采用Egger’s 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表明有顯著的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢索得到887 篇文獻(xiàn)，其中英文555 篇，中文332 篇。去除重復(fù)項(xiàng)剩余358 篇。通過瀏覽題目和摘要后剔除258 篇無關(guān)文獻(xiàn)，剩余的97 篇文獻(xiàn)經(jīng)全文閱讀后，最終進(jìn)行定量合成的文獻(xiàn)數(shù)量為23 篇，包括中文文獻(xiàn)4 篇，英文文獻(xiàn)19 篇。

2.2 文獻(xiàn)基本特征 見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 見表2。

表2 ROBINS-I 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 療效指標(biāo)分析

對(duì)20 項(xiàng)研究和1656 名患者的匯總分析顯示，患者的OS 率為89.7%（95% CI：82.8%～94.0%，I2=90%，P ＜0.01），見圖1。

圖1 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤總生存期森林圖

對(duì)23 項(xiàng)研究和1850 名患者的匯總分析顯示，患者的PFS 率為75.9%（95% CI：66.0%～83.5%，I2=92%，P ＜0.01），見圖2。

圖2 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤無進(jìn)展生存期森林圖

對(duì)22 項(xiàng)研究和1871 名患者的匯總分析顯示，患者的ORR 為86.3%（95% CI：79.8%～91.0%，I2=93%，P ＜0.01），見圖3。

圖3 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤總緩解率森林圖

對(duì)6 項(xiàng)研究和320 名患者的匯總分析顯示，患者 的MRR 為77.5%（95% CI：72.6%～81.7%，I2=0%，P=0.85），見圖4。

圖4 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤主要應(yīng)答率森林圖

2.5 安全性指標(biāo)分析

對(duì)10 項(xiàng)研究和1090 名患者的匯總分析顯示，患者的AE 發(fā)生率為97.6%（95% CI：90.1%～99.5%，I2=90%，P ＜0.01），見圖5。

圖5 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤不良事件發(fā)生率森林圖

對(duì)7 項(xiàng)研究和675 名患者的匯總分析顯示，患者的血液學(xué)AE 發(fā)生率為26.3%（95% CI：14.0%～44.0%，I2=94%，P ＜0.01），見圖6。

圖6 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤血液學(xué)不良事件發(fā)生率森林圖

對(duì)9 項(xiàng)研究和535 名患者的匯總分析顯示，患者的3 級(jí)及以上AE 發(fā)生率為54.4%（95% CI：31.8%～75.3%，I2=93%，P ＜0.01），見圖7。

圖7 伊布替尼治療B 細(xì)胞惡性腫瘤3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率森林圖

2.6 敏感性分析

對(duì)臨床診斷為CLL/SLL 的患者主要療效指標(biāo)（OS、PFS、ORR）再次合并分析（見圖8、9、10），與剔除前合并效應(yīng)量對(duì)比，主要指標(biāo)未發(fā)生明顯改變，提示Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性較高。

圖8 伊布替尼治療CLL/SLL 患者總生存期森林圖

圖9 伊布替尼治療CLL/SLL 患者無進(jìn)展生存期森林圖

圖10 伊布替尼治療CLL/SLL 總緩解率森林圖

2.7 發(fā)表偏倚

以不良事件為例，漏斗圖和Egger’s 回歸分析顯示P ＞0.05，提示不存在明顯發(fā)表偏倚，見圖11。

圖11 不良事件漏斗圖

3 討論

本研究通過Meta 分析、擴(kuò)大樣本量對(duì)伊布替尼的有效性和安全性進(jìn)行研究，回顧分析2014 年至2021 年期間發(fā)表的文獻(xiàn)，共納入8 個(gè)國家的23篇文獻(xiàn)、2013 例患者。

伊布替尼通過有效結(jié)合BTK 的活性位點(diǎn)Cys-481 并降低其活化[33]，BTK 是Tec 激酶家族成員，在B 細(xì)胞的BCR 信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。當(dāng)抑制BTK 時(shí)，伊布替尼會(huì)抑制或下調(diào)BTK 相關(guān)的下游信號(hào)分子[34]。多項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，伊布替尼參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，抑制腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活化和增殖的通路[35]，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。梁輝信等[36]僅報(bào)道復(fù)發(fā)難治CLL 患者伊布替尼單藥治療的ORR 為80%（95% CI：68%～92%），目前國內(nèi)暫無伊布替尼整體療效的相關(guān)報(bào)道。通過Meta 分析顯示，中位隨訪時(shí)間30.1 個(gè)月，以伊布替尼為基礎(chǔ)治療的合 并OS 率 為89.7%，PFS 率 為75.9%，ORR 為86.3%，MRR 為77.5%。OS 是衡量患者生存結(jié)局的重要指標(biāo)，分析結(jié)果顯示，伊布替尼可延長患者的PFS，對(duì)BCM 患者有較好的應(yīng)答。

伊布替尼合并AE 發(fā)生率為97.6%，常見AE 包括血液學(xué)AE 和非血液學(xué)AE，合并血液學(xué)AE 發(fā)生率為26.3%，伊布替尼最常見的血液學(xué)AE 包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥[37]。患者在服用過程中應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)，根據(jù)血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)處理，若指標(biāo)下降，及時(shí)升白細(xì)胞、升血小板和升血紅蛋白。有研究顯示[38]，伊布替尼與BCM 相關(guān)的感染合并風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為1.34（95% CI：1.06～1.69），其機(jī)制[37]為伊布替尼抑制BTK 和其他激酶的靶點(diǎn)（如BMX 和TEC），導(dǎo)致中性粒細(xì)胞粘附和遷移減少，中性粒細(xì)胞在先天免疫反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，中性粒細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱、感染的發(fā)生。另一項(xiàng)研究顯示[39]，伊布替尼與BCM 的出血風(fēng)險(xiǎn)合并RR 為3.08（95% CI：2.07～4.58），其機(jī)制為伊布替尼抑制BTK 和其他激酶的靶點(diǎn)（如TEC）引起血小板功能障礙，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[40]，瘀點(diǎn)、挫傷、鼻出血和瘀傷等是在使用伊布替尼患者中最常見的出血不良反應(yīng)。貧血對(duì)腫瘤患者的抗腫瘤治療效果、OS及生活質(zhì)量均有負(fù)面影響。還有研究發(fā)現(xiàn)[41]，伊布替尼與高血壓和房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，合并RR 為2.82（95% CI：1.52～5.23）和4.69（95% CI：2.17～7.64）。房顫的發(fā)生與伊布替尼抑制PI3K-Akt 通路相關(guān)，高血壓需要治療以減少房顫、心肌梗死或中風(fēng)等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。研究指出[42]，臨床藥師參與患者用藥管理，提高患者依從性，監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)，減少藥物相互作用可顯著提高生存率和有更好的耐受性。

由于本研究盡可能全面納入符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，因此亦存在若干不足之處：①不同疾病分型、不同研究類型、給藥劑量差異、樣本量差異及隨訪時(shí)間差異均會(huì)增加異質(zhì)性；②無法獲取完整數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析；③有些文獻(xiàn)隨訪期較短，未達(dá)到OS 和PFS；④部分文獻(xiàn)只記錄發(fā)生例次或者發(fā)生率在10%以上的不良事件，無法統(tǒng)計(jì)AE 發(fā)生率。

綜上所述，伊布替尼療效好且可持續(xù)治療，延長了患者的生存期。該藥不良事件發(fā)生率較高，在實(shí)際應(yīng)用中需要定期隨訪，及時(shí)干預(yù)治療，降低不良事件的發(fā)生。本研究未評(píng)估伊布替尼聯(lián)合其它藥物為患者帶來的獲益，這將為后續(xù)研究提供了方向。