周 玉，陳 芳，蔣 萌，李雪俠

(江蘇大學附屬徐州醫(yī)院 徐州市腫瘤醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221004)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2DM)的常見并發(fā)癥，近年來其發(fā)生率有升高趨勢[1]。T2DM合并NAFLD時易導致動脈硬化等血管病變[2]，頸動脈硬化即是其常見大血管并發(fā)癥之一，也是T2DM合并NAFLD患者主要致死、致殘的重要原因[3]。臨床研究結(jié)果表明二甲雙胍可改善頸動脈內(nèi)膜增厚、鈣化，從而對T2DM或DM前期患者的血管具有保護作用[4]。西格列汀是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，SPIKE臨床試驗證實西格列汀可降低T2DM患者頸動脈內(nèi)中膜厚度，減緩頸動脈硬化的進程[5]，因此推測西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用或可通過不同機制增強對T2DM合并NAFLD患者頸動脈硬化的治療效果。本研究旨在觀察西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對T2DM并發(fā)NAFLD患者頸動脈硬化的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年7月～2020年10月本院內(nèi)分泌科住院糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者240例，其中男128例，女112例，年齡39～72歲，平均(56.8±9.6)歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組各120例，對照組中男62例，女58例；觀察組中男66例，女54例。納入標準: ①符合世界衛(wèi)生組織制定的T2DM診斷標準[6]及美國胃腸病協(xié)會等推薦的NAFLD診斷標準[7]；②近1個月未服用本研究所用藥及其他降糖、降脂藥；③患者已簽署知情同意書。排除標準: ①其他類型糖尿病患者，如妊娠期糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、1型糖尿病等；②既往有長期飲酒史患者；③伴惡性腫瘤者；④嚴重心、肝、腎功能不全者；⑤藥物過敏者。本研究已征得患者知情同意，并經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2治療方法: 所有患者接受糖尿病飲食、運動治療，對照組口服鹽酸二甲雙胍緩釋片(悅康藥業(yè)集團股份有限公司)治療，起始劑量0.2 g/次，3次/d，耐受后增至0.5 g/次，進餐時服用。觀察組患者在服用鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加服西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司)，100 mg/次，1次/d。兩組患者療程均為24 w。

1.3觀察指標： ①一般指標檢測：兩組患者分別在治療前和治療24 w后于清晨空腹時測量身高、體重、腰圍、血壓等指標。②血液實驗室指標檢測：兩組患者分別在治療前和治療24 w后于清晨抽取靜脈血，采用糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等；利用人ELISA試劑盒檢測血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)及正五聚蛋白3(PTX3)。 ③血管超聲檢查：兩組患者分別在治療前及治療24 w后采用Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀檢查頸總動脈遠端和分叉處、頸內(nèi)動脈起始部以及頸外動脈。在頸總動脈距分叉處近端約2 cm處測量頸總動脈內(nèi)徑、頸內(nèi)、頸外動脈內(nèi)徑，分別記錄頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)。頸動脈斑塊定義：管腔內(nèi)-中膜局部隆起增厚，向管腔內(nèi)突出，內(nèi)膜中層厚度≥1.3mm，但未造成管腔閉塞。將各斑塊厚度相加，最終雙側(cè)頸動脈斑塊厚度總和為Crouse積分[8]。等級積分標準為：無斑塊記0分；1處斑塊且斑塊厚度≤2.0 mm計為1分；2處斑塊但厚度均<2.0 mm或1處斑塊但厚度>2.0 mm計為2分；2處斑塊僅1處斑塊厚度>2.0 mm計為3分；2處以上斑塊且厚度>2.0 mm計為4分[9]。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前、治療后血糖水平比較：治療前兩組血糖(HbA1c、FPG、2 hPG)相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組患者FPG水平較治療前顯著降低，觀察組患者血糖HbA1c、FPG、2 hPG均較治療前降低，且低于對照組治療后的水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、治療后血糖水平比較

2.2兩組治療前、治療后血脂水平比較：治療前兩組患者血脂TC、TG、 HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，對照組患者TC、TG、LDL-C水平較治療前顯著降低，觀察組TC、TG、LDL-C較治療前降低，HDL-C水平較治療前升高，且TC、TG、LDL-C水平較對照組下降更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療后血脂水平比較

2.3兩組治療前、治療后頸動脈內(nèi)膜及硬化斑塊指標比較：治療前兩組IMT、斑塊面積、斑塊個數(shù)、Crouse積分及等級積分指標相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組右IMT及斑塊面積較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組IMT、斑塊面積、斑塊個數(shù)、Crouse積分及等級積分均較治療前降低，且右IMT、斑塊面積、斑塊個數(shù)、Crouse積分及等級積分低于對照組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3、表4。

表3 兩組治療前、治療后頸動脈內(nèi)膜厚度比較

表4 兩組治療前、治療后頸動脈硬化斑塊指標比較

2.4兩組治療前、治療后炎性因子水平比較：治療前兩組hs-CRP、TNF-α、PTX3水平相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，對照組hs-CRP、TNF-α水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組hs-CRP、TNF-α、PTX3水平較治療前也降低，且hs-CRP、TNF-α水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前、治療后血漿炎性因子水平比較

3 討論

頸動脈硬化是T2DM心腦血管常見并發(fā)癥之一，其病理改變主要是糖尿病時血糖血脂升高，頸動脈血流發(fā)生變化，動脈內(nèi)膜增厚并逐漸出現(xiàn)脂質(zhì)沉積等粥樣改變，最終導致動脈管壁硬化。T2DM合并NAFLD時患者心血管疾病風險增加，并且頸動脈斑塊的發(fā)生率也顯著增加[10]。二甲雙胍是治療糖尿病的一線用藥，除了降糖及產(chǎn)生心血管效果外，還可以改善血脂水平。西格列汀可抑制胰高血糖素樣肽1(GLP-1)等腸促胰島素的降解，從而增加了這些活性腸促胰島素的濃度，這些腸促胰島素除了能調(diào)節(jié)血糖外，還具有抗動脈硬化的作用[11]。試驗及臨床均研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑可抑制泡沫細胞形成并改善動脈硬化，具有抗炎和抗動脈硬化的作用[12-13]。

與常用降糖藥物(如胰島素類、磺酰脲類、格列萘類、α-糖苷酶抑制劑)相比，西格列汀具有更強的降糖效果，且不增加患者體重及低血糖事件，更重要的是西格列汀可降低頸動脈內(nèi)膜中層厚度，尤其是左頸動脈[5]。IMT增厚是早期動脈粥樣硬化的標志，也是評估心腦血管事件發(fā)生發(fā)展的重要指標[14]，Crouse 積分可定量反映頸動脈病變的嚴重程度，是預測冠脈病變嚴重程度的指標[15]。研究發(fā)現(xiàn)，與單獨應用二甲雙胍相比，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍在有效降低空腹血糖和餐后血糖的同時，還減少了頸動脈斑塊面積及數(shù)量，并降低了IMT厚度，這與SPIKE試驗結(jié)果基本一致。但本研究結(jié)果表明，T2DM合并NAFLD患者右頸動脈平均IMT比左頸動脈IMT要大，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療24 w后，右頸動脈平均IMT降低幅度比左頸動脈的大，推測這可能與研究對象、治療時長及聯(lián)合用藥的不同等有關(guān)。

多種因素促進了頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，其中血脂代謝紊亂和炎性反應等起了重要作用[16]。二甲雙胍可以改善血脂水平，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD患者給予二甲雙胍治療24 w后，血TG、TC及LDL-C水平均較治療前顯著下降，且TG水平降低比對照組更為明顯，且HDL-C水平較治療前升高，提示西格列汀具有調(diào)節(jié)血脂的作用，與二甲雙胍聯(lián)合時，二者能通過不同的機制發(fā)揮協(xié)同降脂作用，改善患者的脂代謝異常。炎性反應是動脈粥樣硬化的重要機制之一，許多炎性因子參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，如hs-CRP、TNF-α等[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可顯著降低T2DM合并NAFLD患者血中hs-CRP及TNF-α水平，另外患者血中PTX3也明顯降低，作為一種急性期反應蛋白，PTX3也是影響頸動脈粥樣硬化的重要炎性因子，可直接且準確地反映血管炎性反應狀態(tài)，故本結(jié)果提示西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可減輕患者體內(nèi)的炎性反應，對頸動脈粥樣硬化斑塊的形成可能具有一定的抑制作用。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可有效降低T2DM合并NAFLD患者血糖，調(diào)節(jié)血脂，減輕炎性反應，減少頸動脈IMT，縮小頸動脈硬化斑塊。