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        免疫抑制劑嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的制備

        2022-11-16 08:49:32鄧雪徐美玲郭鄰霞翁明君重慶市急救醫(yī)療中心重慶40006重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司重慶40336
        中南藥學(xué) 2022年10期
        關(guān)鍵詞:霉酚酸麥考酚酯嗎啉

        鄧雪,徐美玲,郭鄰霞,翁明君(.重慶市急救醫(yī)療中心,重慶 40006;2.重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司,重慶 40336)

        嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)是由瑞士羅氏(Roche)公司研發(fā)的一種新型的免疫抑制劑,于1995年首次在美國上市,在體內(nèi)水解后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸(mycophenolic acid,MPA,2)。嗎替麥考酚酯最初是作為一種抗菌藥物,20世紀(jì)80年代其抑制免疫的作用被發(fā)現(xiàn),1995年,嗎替麥考酚酯獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植急性排異反應(yīng)。嗎替麥考酚酯能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸(IMPDH)的活性,具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用。目前廣泛應(yīng)用于腎臟、心臟、肝臟和胰腺等器官移植方面??捎糜陬A(yù)防同種腎移植患者的排斥反應(yīng)及治療難治性排異反應(yīng)[1-3]。

        嗎替麥考酚酯制備的方法主要有兩種,專利US4753935[4]報道了由霉酚酸制備為酰氯,然后與2-嗎啉乙醇進行縮合反應(yīng)得到嗎替麥考酚酯;專利US5247083[5]、WO2009003878[6]報道了由霉酚酸與2-嗎啉乙醇在有機溶劑中,經(jīng)過縮合反應(yīng)得到嗎替麥考酚酯。

        通過對比各國藥典對麥考酚酸酯有關(guān)物質(zhì)[7]的控制,其中英國藥典中雜質(zhì)C 是嗎替麥考酚酯的異構(gòu)體雜質(zhì)(化合物1),化學(xué)名稱為2-(嗎啉-4-基)乙基(4Z)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯。研究表明,采用嗎替麥考酚酯直接進行雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)制備化合物1,反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低,只有10%左右,反應(yīng)后處理煩瑣,不易得到高純度的雜質(zhì)對照品。本文擬對化合物1 的制備方法進行研究,以霉酚酸為起始物料,先對霉酚酸的雙鍵進行異構(gòu)體化反應(yīng)得化合物3(Z-霉酚酸)[8-11],然后再與2-嗎啉乙醇反應(yīng)成酯[12]得到目標(biāo)產(chǎn)物。具體合成路線見圖1。

        圖1 嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的合成路線Fig 1 Synthetic route of mycophenolate mofetil Z-isomer

        1 材料

        質(zhì)譜(LCMS-IT-TOF,島津公司);核磁共振儀(Burker AVANCE Ⅲ 600 M,瑞士Burker 公司);電子分析天平(Balance XPR106DUHQ,梅特勒公司);液相色譜儀(2030plus,島津公司);色譜柱(Welch XB C18,4.6 mm×250 mm,5 μm,月旭公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(日本EYELA);霉酚酸(純度:98.0%,重慶大新藥業(yè)股份有限公司);2-嗎啉乙醇(純度:98.0%,阿拉丁試劑)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 Z-霉酚酸的制備

        將霉酚酸(50 g,0.156 mol),四氫呋喃400 mL,依次加入到反應(yīng)瓶中。置于紫外光照反應(yīng)箱中,升溫至45℃攪拌反應(yīng)20 h,反應(yīng)結(jié)束后,減壓濃縮四氫呋喃,剩余物加入無水乙醇200 mL,進行室溫打漿,過濾得到45 g 白色固體3(Z-霉酚酸),收率90%,液相色譜測得純度為97.8%(見圖2)[HPLC 峰面積歸一化法:色譜柱Welch Ultimate XB-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:流動相A 為0.77 g 乙酸銨溶于600 mL 水中,用60 g·L-1冰醋酸溶液將pH 調(diào)節(jié)至4.86,用水稀釋至1000 mL,流動相B 為乙腈;梯度洗脫(0~25 min,71%A;25~44 min,71%~21%A;44~45 min,71%A);檢測波長250 nm;柱溫45 ℃;流速1.0 mL·min-1;化合物3 的保留時間為23.887 min,化合物2 和化合物3 的分離度為2.170,符合要求]。

        圖2 霉酚酸Z-異構(gòu)體液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatogram of Z-mycophenolic acid

        2.2 嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的制備

        將化合物3(45 g,0.140 mol),2-嗎啉乙醇(98.0%,19.7 g,0.150 mol),正丁醚270 mL 依次加入到反應(yīng)瓶中。加熱回流分水,反應(yīng)20 h 后,反應(yīng)完全,將反應(yīng)冷卻至室溫,分層后除去正丁醚層,剩余物加入二氯甲烷200 mL,用氨水100 mL(1.0%)洗滌,分層除去水層后得到二氯甲烷層,將有機相減壓濃縮,剩余物加乙酸乙酯120 mL 攪拌析晶,過濾得到白色固體49.9 g,收率82%,液相色譜測得嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體的純度為97.0%(見圖3)[HPLC 峰面積歸一化法:色譜柱中譜RD-C8(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相A 為三乙胺水溶液(3.2 mL 三乙胺,加入1040 mL 水中,磷酸調(diào)pH 5.8),流動相B 為乙腈,梯度洗脫(0~25 min,65%A;25~45 min,65%~20%A;45~46 min,65%A)檢測波長250 nm;柱溫45℃;流速1.5 mL·min-1;結(jié)果化合物1 的保留時間為21.845 min,嗎替麥考酚酯的保留時間為20.207 min]。

        圖3 嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體(1)的液相色譜圖Fig 3 HPLC chromatogram of mycophenolate mofetil Z-isomer(1)

        2.3 結(jié)構(gòu)鑒定

        化合物1:類白色粉末,HR-EI-MS 理論分子量434.2173 [M+H]+,實測分子量434.2150 [M+H]+。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δH:11.63(1H,S,H-6),9.38(1H,S,H-12),5.11(3H,m,H-11),4.46(2H,t,H-8),3.89(2H,m,H-10),3.85(2H,m,H-18),3.44(10H,m,H-19、H-20、H-21、H-22、H-23),3.12(2H,t,H-16),2.45(2H,t,H-15),2.08(3H,S,H-9),1.63(3H,S,H-14);13C-NMR(150 MHz,DMSO-d6)δC:172.33(C-17),170.09(C-7),162.52(C-4),152.64(C-6),145.89(C-2),133.21(C-13),124.20(C-12),122.30(C-5),116.00(C-1),107.03(C-3),68.60(C-8),63.08(C-21、22),60.73(C-11),58.19(C-18),54.37(C-19),51.33(C-20、23),31.93(C-10),26.56(C-16),22.74(C-15),22.19(C-14),11.06(C-9)。推測為2-(嗎啉-4-基)乙基(4Z)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯。

        化合物3:類白色粉末,HR-EI-MS 理論分子量321.1333 [M+H]+,實測分子量321.1388 [M+H]+。1H-NMR(600 MHz,DMSO)δH:12.09(1H,S,H-17),9.36(1H,S,H-6),5.24(2H,S,H-8),5.09(1H,t,H-12),3.71(3H,S,H-9),3.31(2H,d,H-10),2.40(2H,t,H-15),2.32(2H,t,H-16),2.08(3H,S,H-11),1.62(3H,S,H-14);13C-NMR(150 MHz,DMSO-d6)δC:174.32(C-17),170.11(C-7),162.52(C-4),152.70(C-6),145.83(C-2),133.58(C-13),123.89(C-12),122.37(C-5),115.99(C-1),107.00(C-3),68.60(C-11),60.68(C-8),32.23(C-16),26.91(C-15),22.80(C-14),22.17(C-10),11.06(C-9)。推測其為Z-霉酚酸。

        3 結(jié)論

        本工藝以霉酚酸為起始物料,用四氫呋喃為溶劑,在溫度45℃條件下進行紫外光照反應(yīng)20 h,后處理得到純度97.8%的Z-霉酚酸,然后與2-嗎啉乙醇進行縮合反應(yīng)得到目標(biāo)化合物嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體,純度為97.0%。Z-霉酚酸與嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體通過高分辨質(zhì)譜、碳譜、氫譜結(jié)構(gòu)確證。本方法能夠獲得高純度的嗎替麥考酚酯Z-異構(gòu)體,為嗎替麥考酚酯的質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對照品。

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