王大鵬 李小杉 軒晨昊 胡春曉 張鋒 王逸峰 許紅陽

肺移植是大多數(shù)終末期肺部疾病的唯一有效治療手段，每年全世界有約4 000例受者行肺移植手術(shù)治療，有創(chuàng)機械通氣是肺移植受者術(shù)中和術(shù)后早期管理的重要支持手段。由于肺移植手術(shù)創(chuàng)傷性大，受者術(shù)后易出現(xiàn)機械通氣延長（prolonged mechanical ventilation,PMV）[1]。隨著胸外科手術(shù)技術(shù)的不斷提高和新型免疫抑制藥應(yīng)用，術(shù)后感染成為了肺移植受者術(shù)后死亡的首要原因[2-3]，其中術(shù)后肺部感染最為常見[4-5]。PMV可以導(dǎo)致肺移植受者呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率明顯升高，進而影響受者預(yù)后。

經(jīng)筆者查閱，關(guān)于肺移植術(shù)后PMV的危險因素國內(nèi)尚無文獻報道，本文通過對90例肺移植受者的臨床資料進行回顧性分析，探討肺移植術(shù)后PMV的獨立危險因素，旨在為肺移植受者圍手術(shù)期管理提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2021年6月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院接受肺移植術(shù)的90例受者的臨床資料。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）首次行肺移植術(shù)；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）術(shù)前應(yīng)用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持；（2）術(shù)前應(yīng)用氣管切開或氣管插管的有創(chuàng)機械通氣；（3）肺移植術(shù)后存活時間＜24 h。

根據(jù)術(shù)后有創(chuàng)機械通氣時間分為PMV組（通氣時間＞48 h，30例）和對照組（通氣時間≤48 h，60例）。PMV組中，男22例，女8例，年齡61（52，66）歲，原發(fā)病包括肺纖維化23例、肺塵埃沉著病3例、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）1例、其他3例；對照組中，男49例，女11例，年齡56（49，63）歲，原發(fā)病包括肺纖維化35例、肺塵埃沉著病10例、COPD 8例、其他7例。

兩組受者的一般資料包括年齡、性別、血型、手術(shù)方式、術(shù)前并發(fā)癥、術(shù)前總膽紅素等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均為P＞0.05），本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 肺移植術(shù)后管理及有創(chuàng)呼吸機撤離方法

所有肺移植受者帶ECMO及氣管插管入重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）治療。按照肺移植術(shù)后常規(guī)進行心電監(jiān)護、監(jiān)測血氧飽和度，檢查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、動脈血氣、中心靜脈壓、血流動力學(xué)參數(shù)，檢查床邊X線胸片，行床邊纖維支氣管鏡檢查評估氣道水腫情況，監(jiān)測全血凝固時間，常規(guī)給予ECMO支持、呼吸機輔助呼吸、抗排斥反應(yīng)、抗感染、營養(yǎng)支持治療。根據(jù)是否出現(xiàn)移植物失功以及分級程度、氧合及通氣情況、ECMO自主呼吸試驗結(jié)果，符合條件者考慮撤除ECMO。有創(chuàng)通氣撤除評估根據(jù)受者的血流動力學(xué)狀態(tài)、呼吸狀況、纖維支氣管鏡評估氣道水腫程度、肺部感染情況，神志、肌力恢復(fù)情況后，行脫機拔管試驗通過后，給予拔出氣管插管，序貫經(jīng)鼻高流量吸氧與無創(chuàng)輔助通氣。

1.3 研究方法

收集比較兩組受者圍手術(shù)期相關(guān)指標，包括術(shù)前指標[血清肌酐、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]，術(shù)中指標（供肺冷缺血時間、出血量），術(shù)后指標[首次紅細胞、白細胞、血小板計數(shù)、血紅蛋白、C-反應(yīng)蛋白、血清肌酐、總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、氧合指數(shù)、eGFR、入ICU平均動脈壓]。

建立預(yù)測模型并分析肺移植受者術(shù)后PMV的危險因素，將機械通氣時間是否延長設(shè)為因變量，術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)、術(shù)前eGFR、術(shù)前血清肌酐、供肺冷缺血時間設(shè)為自變量進行多因素logistic層次回歸。層次回歸共建立5個模型：因變量均為機械通氣時間是否延長，模型1僅以術(shù)后首次總膽紅素為自變量；模型2以術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)為自變量；模型3以術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)、術(shù)前eGFR為自變量，模型4以術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)、術(shù)前eGFR、術(shù)前血清肌酐為自變量；模型5以術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)、術(shù)前eGFR、術(shù)前血清肌酐、供肺冷缺血時間為自變量，探討其對因變量的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 4.0.2和jamovi 2.3.2軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；采用多因素logistic層次回歸分析術(shù)后PMV的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組受者圍手術(shù)期相關(guān)指標的比較

兩組受者肺移植圍手術(shù)期相關(guān)指標的比較見表1。PMV組受者術(shù)前血清肌酐為62（53，67）μmol/L，高于對照組受者的57（47，62）μmol/L；PMV 組受 者 術(shù) 前 eGFR 為 97（93，107）mL/min， 低 于對 照組受 者 的 106（102，116）mL/min；PMV 組受者術(shù)后首次氧合指數(shù)為196（157，286）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），低于對照組受者的250（199，354）mmHg（均為P＜0.05）。兩組受者其他圍手術(shù)期指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均為P＞0.05）。

表1 兩組受者圍手術(shù)期相關(guān)指標的比較Table 1 Comparison of perioperative indexes of recipients between the two groups[M（P25, P75）]

2.2 多因素回歸分析

通過共線性分析，術(shù)后首次總膽紅素、術(shù)后首次氧合指數(shù)、術(shù)前eGFR、術(shù)前血清肌酐、供肺冷缺血時間的方差膨脹因子分別為1.06、1.05、1.47、1.49、1.02，均小于10，表明各自變量之間沒有強共線性，可以共同納入模型；通過模型擬合的結(jié)果來看，模型3的擬合效果最好（表2）。模型3與模型4、模型4與模型5之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即模型4、模型5中加入的術(shù)前血清肌酐、供肺冷缺血時間在模型中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 模型擬合的評價分析Table 2 Evaluation and analysis of model fitting

繼續(xù)選用模型3作為多因素logistic回歸模型。結(jié)果如表3所示，術(shù)后首次總膽紅素升高、術(shù)后首次氧合指數(shù)和術(shù)前eGFR降低是肺移植術(shù)后PMV的獨立危險因素。術(shù)后首次總膽紅素每升高1 μmol/L，其機械通氣延長的風(fēng)險上升4.4%[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.005～1.084，P=0.026]，術(shù)后首次氧合指數(shù)每升高1 mmHg，其機械通氣延長的風(fēng)險降低0.6%（95%CI 0.989～0.999，P=0.036），術(shù)前eGFR每升高1 mL/min，其機械通氣延長的風(fēng)險降低 4.5%（95%CI 0.917～0.994，P=0.025）。

表3 肺移植術(shù)后PMV危險因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Multivariate logistic regression analysis of PMV risk factors after lung transplantation

3 討 論

肺移植手術(shù)過程復(fù)雜，術(shù)后需要行有創(chuàng)機械通氣，然而長時間有創(chuàng)機械通氣可明顯增加氣道損傷風(fēng)險以及院內(nèi)感染發(fā)生率等。

肺移植受者術(shù)后感染率明顯高于其他實體器官移植，其受到多種因素的影響，例如供肺多合并肺挫傷及細菌感染，自體肺移植術(shù)后支氣管細菌定植，免疫抑制藥應(yīng)用，移植肺血管通透性增加，手術(shù)導(dǎo)致移植肺去神經(jīng)化、淋巴回流障礙及纖毛功能減退等[6-10]。因此肺移植受者術(shù)后應(yīng)盡早撤離有創(chuàng)機械通氣并進行康復(fù)鍛煉，以減少呼吸機相關(guān)肺炎發(fā)生[11]，進而降低肺部感染發(fā)生率，并提高肺移植受者術(shù)后生存率[12]。

本研究中，我們參考Rose等[1]的研究報道將肺移植術(shù)后機械通氣時間＞48 h定義為PMV。研究顯示肺移植受者術(shù)前eGFR是肺移植術(shù)后PMV的獨立危險因素。術(shù)前eGFR與受者肌酐、體質(zhì)量、年齡、性別等因素密切相關(guān)，可以準確評估受者的腎功能狀態(tài)。終末期肺病患者在長期缺氧的情況下易導(dǎo)致腎小球、腎小管功能降低，因此肺移植受者術(shù)前基礎(chǔ)腎功能較差，術(shù)后易增加肺移植術(shù)后急性腎損傷發(fā)生率[13-15]。本研究顯示術(shù)前腎功能也會影響肺移植術(shù)后PMV，這提示肺移植科醫(yī)師在術(shù)前應(yīng)仔細評估肺移植受者的腎功能情況，并制定術(shù)中及術(shù)后腎功能的保護方案。為減少間質(zhì)液體和肺水腫，肺移植受者需要保持相對低血容量狀態(tài)［16-17］，同時肺循環(huán)容量過多也會阻礙氣體交換，減少肺順從性從而加速肺損傷[18]。肺移植術(shù)后，我們多采用縮血管藥物提供升壓治療，適度利尿并維持器官灌注的最少血容量，從而減少肺損傷[19]，在此基礎(chǔ)上我們則需要積極保護受者的腎功能。膽紅素是肝功能受損最為敏感的指標，可從多個方面反映肝細胞的功能狀態(tài)[20]，本研究顯示肺移植PMV的發(fā)生與受者術(shù)后總膽紅素水平密切相關(guān)，這一結(jié)果提示肺移植術(shù)后應(yīng)密切關(guān)注受者術(shù)后的肝功能情況。

原發(fā)性移植物失功是肺移植術(shù)后早期（30 d內(nèi)）發(fā)生的一種急性肺損傷，是導(dǎo)致受者術(shù)后早期死亡的重要原因［21-25］。原發(fā)性移植物失功發(fā)生后可以明顯增加受者ECMO輔助時間以及有創(chuàng)機械通氣時間［26］。術(shù)后氧合指數(shù)作為原發(fā)性移植物失功的重要診斷依據(jù)，本研究采用術(shù)后首次氧合指數(shù)評估肺移植受者原發(fā)性移植物失功的嚴重程度，結(jié)果顯示術(shù)后氧合指數(shù)可以明顯影響有創(chuàng)機械通氣時間，與術(shù)后PMV密切相關(guān)。這一結(jié)果提示肺移植術(shù)后應(yīng)盡早采取限制性液體管理方案以積極改善患者的氧合狀態(tài)［27-29］。有研究顯示，供肺冷缺血時間是術(shù)后原發(fā)性移植物失功發(fā)生的危險因素［30-32］，本研究中供肺冷缺血時間不屬于術(shù)后PMV的危險因素，這一原因可能是由于隨著本中心病例數(shù)的增加，應(yīng)對原發(fā)性移植物失功處理經(jīng)驗的積累，術(shù)中及術(shù)后容量管理得當，供肺冷缺血時間并未對有創(chuàng)機械通氣時間產(chǎn)生明顯影響。

綜上所述，術(shù)后首次總膽紅素升高、術(shù)后首次氧合指數(shù)和術(shù)前eGFR降低是肺移植術(shù)后PMV的獨立危險因素，肺移植術(shù)前應(yīng)充分評估肺移植受者的肝腎功能，加強肺移植受者的圍手術(shù)期管理以改善受者的預(yù)后。