朱文艷，王志清，張 艷，趙 瑩，吳 霜，李 錦，高華強(qiáng)，華海應(yīng)

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇無錫 214041)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一類以外周血和骨髓中髓樣前體細(xì)胞的克隆擴(kuò)增為特征的侵襲性血液惡性腫瘤，具有發(fā)病急、預(yù)后差的特點(diǎn)[1]。根據(jù)美國國家癌癥研究所報(bào)道，美國AML患者的3年生存率不足4.0%[2]。若不采取有效診療措施，AML患者平均生存期僅為數(shù)月，病情嚴(yán)重者甚至在確診數(shù)天后即死亡[3]?；熓茿ML的主要治療手段，能有效減少AML的腫瘤負(fù)荷。研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化化療方案可使≤60歲AML患者完全緩解率超過78.6%，其中7年總生存率達(dá)40.7%[4]。但是，化療后由于中性粒細(xì)胞(neutrophils cells,NC)缺乏等原因極易出現(xiàn)細(xì)菌和真菌感染，感染部位尤其以肺部感染最為多見[5]。嚴(yán)重肺部感染可引起呼吸衰竭、感染性休克或心功能不全，增加AML患者致死風(fēng)險(xiǎn)[6]。探討影響AML患者化療后肺部感染的因素可針對危險(xiǎn)因素做出處理，實(shí)現(xiàn)化療后肺部感染的早預(yù)防，但探討影響AML患者化療后肺部感染的因素的研究較少，且研究尚無統(tǒng)一的觀點(diǎn)，如李書壇等[7]研究顯示109例AML 患者化療后發(fā)生感染168例次，主要感染部位為上呼吸道和肺部，影響AML 患者感染的因素包括年齡>40 歲、春夏季住院、糖皮質(zhì)激素治療、高強(qiáng)度化療、白細(xì)胞(white blood cells,WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophils cells,NC)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平，LIEN等[8]研究顯示吸煙和在化療期間接受腸外營養(yǎng)的患者更傾向于肺部感染。LIEN等[8]認(rèn)為影響AML患者化療后肺部感染存在明顯的地域特征，由此可見，分析本地區(qū)AML患者化療后肺部感染的影響因素具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究旨在分析本院2015年1月至2020年1月收治的200例AML患者，分析化療后肺部感染的影響因素，為本地區(qū)防治AML患者化療后肺部感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年1月在本院接受化療的200例AML患者，平均年齡(66.78±5.68)歲，其中男113例，女87例。法、英、美分型系統(tǒng)(FAB)分型：M0型12例，M1型1例，M2型127例，M4型21例，M5型39例。根據(jù)2018版《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》中肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，化療后是否發(fā)生肺部感染，將200例AML患者分為2組：感染組(發(fā)生肺部感染)115例，對照組(未發(fā)生肺部感染)85例,病原學(xué)研究顯示，感染組中102例為細(xì)菌感染，13例為真菌感染。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)參照世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)分子生物學(xué)、骨髓與血液形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫組織化學(xué)染色確診為AML[10]；(3)首次確診，且來本院治療前未經(jīng)過放化療或抗癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)化療前有急性或慢性感染者；(2)進(jìn)行骨髓移植的患者；(3)急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3型AML)；(3)患者或家屬未簽署知情同意書，化療期間轉(zhuǎn)院或中途參與其他研究的患者。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 治療方案

本研究中，參考成人AML中國診療指南[11]的推薦，AML患者采取以下任一常規(guī)誘導(dǎo)緩解治療方案：(1)去甲氧柔紅霉素(idarubicin,IDA) 12 mg·m-2·d-1×3 d，聯(lián)合阿糖胞苷(cytosine arabinoside,Ara-C) 100～200 mg·m-2·d-1×3 d；(2)柔紅霉素(daunorubicin,DNR) 60～90 mg·m-2·d-1×3 d，聯(lián)合Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1×7 d；(3)阿柔比星(aclarubicin,Acla) 20 mg·m-2·d-1×4 d或7 d，聯(lián)合Ara-C 100～200 mg·m-2·d-1×7 d。其中 Ara-C 100～150 mg·m-2·d-1×7 d、DNR 60～75 mg·m-2·d-1×3 d、Acla 20 mg·m-2·d-1×4 d為一般強(qiáng)度，Ara-C 151～200 mg·m-2·d-1×7 d、DNR 76～90 mg·m-2·d-1×7 d、Acla 20 mg·m-2·d-1×7 d為高強(qiáng)度，聯(lián)合用藥中任何一種藥物采用高強(qiáng)度均納入高強(qiáng)度化療。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者資料，對可能影響AML患者化療后肺部感染的因素進(jìn)行分析。社會人口學(xué)資料包括：性別、年齡、身高、BMI、吸煙。臨床資料包括：基礎(chǔ)類疾病、FMS樣酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3 internal tandem duplication,FLT3-ITD)、血常規(guī)、住院時(shí)間、中心靜脈置管時(shí)間、化療相關(guān)參數(shù)(季節(jié)、周期、強(qiáng)度和階段)。其中血常規(guī)包括：NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間、NC<2.0×109/L持續(xù)時(shí)間、Hb、WBC、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血小板(platelet,PLT)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者化療后肺部感染單因素比較

200例AMI患者住院化療期間無死亡案例。單因素分析結(jié)果顯示，2組的年齡、性別、高血壓、糖尿病、其他心腦血管疾病、過敏史、化療方案、WBC、化療季節(jié)、化療周期、中心靜脈置管時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組的吸煙、惡性腫瘤、FAB分型、FLT3-ITD、Hb、CR、PCT、NC、PLT、化療強(qiáng)度、化療階段、住院時(shí)間、NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間及NC<2.0×109/L持續(xù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

續(xù)表1 2組患者化療后肺部感染單因素分析

2.2 2組患者化療后肺部感染多因素比較

將單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素分別賦值，是否感染作為因變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)LT3-ITD、NC、CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間是影響AML患者化療后肺部感染的因素(P<0.05)，其中FLT3-ITD陽性、高CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間較長是AML患者化療后肺部感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，高NC是AML患者化療后肺部感染的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 影響患者化療后肺部感染因素賦值

表3 2組患者化療后肺部感染logistic回歸分析

3 討 論

化療是臨床治療AML的主要手段，可有效延長患者生存期。對于AML患者，誘導(dǎo)化療是一個(gè)動態(tài)的過程，F(xiàn)ERRARA等[12]研究發(fā)現(xiàn)，AML誘導(dǎo)化療期間的30 d死亡率為5%～60%之間，導(dǎo)致AML患者早期死亡的主要原因?yàn)榉尾扛腥尽Ｓ捎谀[瘤細(xì)胞大量增生，血液系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞破壞，加之反復(fù)大量使用的化療藥物具有藥物毒性作用，使人體免疫屏障破壞更為嚴(yán)重，較為典型的是NC水平顯著降低，呼吸道是人體與外界環(huán)境相通的主要通道，極易被病原體等微生物入侵。有報(bào)道顯示，隨著年齡增加，主要器官功能衰竭，肺部感染率及病死率增高，每增加1歲，肺部感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.04倍[13]，正如本研究結(jié)果顯示，200例AML患者經(jīng)至少1次化療后，發(fā)生肺部感染115例，感染率為57.50%，且單因素分析亦顯示，化療強(qiáng)度、化療階段是AML患者化療后發(fā)生肺部感染的影響因素。進(jìn)一步采用logisitc分析結(jié)果顯示，NC降低、NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間及NC<2.0×109/L持續(xù)時(shí)間也是影響AML患者化療后肺部感染的危險(xiǎn)因素，可見本文結(jié)果也證實(shí)了NC水平顯著降低及低水平持續(xù)時(shí)間較長與AMI患者發(fā)生肺部感染存在因果關(guān)系，高NC是AML患者化療后肺部感染的保護(hù)因素。

FLT3受體屬于受體酪氨酸激酶家族，在調(diào)節(jié)造血過程中有著至關(guān)重要的作用。FLT3基因突變是AML中最普遍的遺傳異常之一，主要發(fā)生在具有正常細(xì)胞遺傳學(xué)的AML患者中，通常表現(xiàn)為ITD或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)點(diǎn)突變。報(bào)道顯示，ITD導(dǎo)致的FLT3突變，即FLT3-ITD陽性是AML肺部感染的危險(xiǎn)因素[14]，與本研究結(jié)果一致。因?yàn)镕LT3-ITD突變使FLT3近膜區(qū)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并誘導(dǎo)細(xì)胞大量增殖，致使AML患者外周血WBC增加[15]，另一方面，F(xiàn)LT3-ITD突變導(dǎo)致的AML患者白血病細(xì)胞免疫標(biāo)記紊亂。本研究中感染組的WBC雖有增加，但與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，該結(jié)果提示，具有增高趨勢的WBC未能改善AML患者的感染狀況，另外，F(xiàn)LT3-ITD突變有增高WBC的作用，但也存在細(xì)胞免疫標(biāo)記紊亂，細(xì)胞免疫標(biāo)記紊亂作用可能在一定程度地降低了增高WBC對感染AML的保護(hù)效應(yīng)。

CRP是一種能與肺炎鏈球菌C多糖體形成復(fù)合物的急性時(shí)相蛋白，由肝細(xì)胞合成并分泌。正常情況下，CRP在健康人體內(nèi)含量甚微，而在機(jī)體存在感染或組織損傷時(shí)會迅速升高，當(dāng)感染得到有效控制后，則會迅速下降，因此CRP水平可以靈敏地反映患者感染嚴(yán)重程度及控制情況[16]。CRP也是臨床常用的反映機(jī)體炎癥的指標(biāo)。CHEN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平與肺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究中，CRP每增加1個(gè)單位，AML患者化療后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)即增加1.126倍。血清CRP水平升高不僅是對炎癥水平的反映，也是對腫瘤細(xì)胞水平的反映[18-19]。首次誘導(dǎo)化療之前的AML患者體內(nèi)有大量腫瘤細(xì)胞，這可能影響了血清CRP水平。

NC減少是化療后宿主防御的主要缺陷。50%～90%的AML患者在誘導(dǎo)化療和強(qiáng)化鞏固化療期間會出現(xiàn)NC減少癥，其程度取決于疾病病程和化療強(qiáng)度。有研究報(bào)道，NC減少癥和NC減少的持續(xù)時(shí)間與感染的敏感性密切相關(guān)，從NC減少癥中恢復(fù)是生存的重要保護(hù)因素[7]。

除此，單因素分析也顯示吸煙、Hb、PCT、PLT、住院時(shí)間可影響AML患者化療后肺部感染。其中吸煙可降低患者的抵抗力，減弱肺細(xì)胞對病毒菌的吞噬能力，加之吸煙可增多氣道內(nèi)分泌，產(chǎn)生的黏液可堵塞氣流，本研究中的患者均為老年人，吸煙的54例患者中，煙齡大多超過15年，增加了肺部感染風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。Hb降低是肺部感染的危險(xiǎn)因素，原因在于Hb可降低血漿膠體滲透壓，血液黏稠度增加，導(dǎo)致臟器灌流不足及微循環(huán)障礙，加之老年人血液循環(huán)減慢且多存在不同程度的基礎(chǔ)疾病，因而進(jìn)一步加重血液微循環(huán)問題，另外Hb降低可降低機(jī)體免疫力，進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)[22]。PCT在健康人外周血水平較低，但若存在細(xì)菌、真菌感染或器官功能衰竭，PCT則顯著增高，且增高程度與感染嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[23]。PLT是凝血的重要指標(biāo)，AML患者出血風(fēng)險(xiǎn)較大，一旦發(fā)生出血，病原菌極容易定植于皮膚黏膜破損處，增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)[24]，有報(bào)道[25]顯示PLT<30×109/L的患者的感染概率超過PLT正?；颊叩?倍。住院時(shí)間較長增加了患者暴露于病原菌環(huán)境的概率，因而增加了肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在不足，本研究結(jié)果與既往相關(guān)報(bào)道有存在差異的地方，如有研究報(bào)道顯示50歲、70歲和80歲的AML發(fā)病率不同，其中80歲發(fā)病率最高[26]。老年人由于免疫力低下和器官生理功能退化，增加了機(jī)體受病原菌侵襲的風(fēng)險(xiǎn)，但本研究未顯示出年齡與AML患者肺部感染的相關(guān)性，可能與樣本量有限，年齡跨度較小且為單中心研究，納入的病例有高度相似的飲食習(xí)慣有關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)LT3-ITD陽性、高CRP及NC<0.5×109/L持續(xù)時(shí)間長是AML患者化療后肺部感染的高危因素，NC增高是AML患者化療后肺部感染的保護(hù)因素。對于AML患者，對于在化療前進(jìn)行FLT3-ITD檢測，在化療早期檢測外周血CRP、NC，預(yù)防性地給予抗生素和支持治療，可降低患者肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。