林蓉蓉,黃林鳳,羅永慧,高國棟

(江西省婦幼保健院檢驗(yàn)科，南昌 330006)

妊娠期易栓癥也稱為血栓前狀態(tài)，是由于凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白等遺傳或獲得性危險(xiǎn)因素而使妊娠期容易發(fā)生血栓栓塞的疾病狀態(tài)[1]。易栓癥與妊娠不良結(jié)局關(guān)系密切,如孕婦先兆流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)窘迫綜合征、胎兒宮內(nèi)生長遲緩等，嚴(yán)重威脅母嬰安全[2]。凝血因子、血小板(PLT)為誘發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素,本研究通過分析妊娠期易栓癥患者血栓彈力圖(TEG)、凝血指標(biāo)及PLT相關(guān)參數(shù)，探討各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)妊娠期易栓癥的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年1月至2021年11月本院收治的288例妊娠期易栓癥患者作為研究對(duì)象。 以同期277例正常妊娠孕婦為對(duì)照組。對(duì)照組年齡22～42歲，平均(29.14±3.16)歲；孕周5～37周，平均(14.26±7.28)周；研究組年齡18～44歲，平均(29.61±4.85)歲；孕周6～36周，平均(13.55±6.96)。2組年齡、孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)單胎妊娠；(2)確診為宮內(nèi)妊娠；(3)符合《易栓癥診斷中國專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷為易栓癥；(4)無吸煙、酗酒等不良生活史。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)妊娠合并發(fā)癥，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、血小板減少綜合征(HELLP綜合征)、妊娠合并甲狀腺功能減退、妊娠期貧血、低鈣血癥、妊娠合并病毒性肝炎、雙胎妊娠、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠合并上呼吸道感染、體重過重的孕婦、妊娠前患有基礎(chǔ)疾病者(如糖尿病、心臟病、肝腎功能疾病、孕前原發(fā)性貧血、鈣血癥等)等；合并血液系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤等；(2)入組前服用抗凝、抗PLT藥物者；(3)伴有自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重肝腎功能障礙等。

1.2 檢測(cè)方法

采集患者靜脈血3管，第1管靜脈乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，檢測(cè)血常規(guī)(儀器為上海Sysmex XN2000血細(xì)胞分析儀)，檢測(cè)PLT相關(guān)參數(shù)包括，PLT計(jì)數(shù)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)。第2管 3.0 mL枸櫞酸鈉抗凝，行凝血七項(xiàng)檢測(cè)(儀器為西班牙沃芬ACL TOP 700)，包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-Ⅱ聚體(D-D)、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。第3管3.0 mL枸櫞酸鈉抗凝，行TEG檢測(cè)(儀器為重慶鼎潤公司DRNX-Ⅲ型血栓彈力圖儀),檢測(cè)指標(biāo)包括，凝血因子時(shí)間(R)、纖維蛋白功能(K和Angle)、血小板功能(MA)、綜合凝血指數(shù)(CI)。所有檢測(cè)均于2 h內(nèi)檢測(cè)，所有試劑及儀器均通過質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組TEG參數(shù)比較

研究組與對(duì)照組比較，R值縮短，K值降低，Angle、CI增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組MA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組TEG參數(shù)比較

2.2 2組凝血指標(biāo)、PLT參數(shù)比較

凝血指標(biāo)方面，研究組與對(duì)照組比較，APTT、PT縮短，TT延長,FIB、D-D、FDP水平增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而AT-Ⅲ在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PLT相關(guān)參數(shù)方面，研究組與對(duì)照組比較，PLT計(jì)數(shù)、PCT均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而MPV、PDW差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 妊娠期發(fā)生易栓癥的影響因素

基于以上單因素分析，篩選出妊期易栓癥可疑影響因素，分別是Angle、CI、K、R、D-D、FIB、APTT、TT、PT、PCT、PLT計(jì)數(shù)、FDP。以上篩選出來的指標(biāo)為自變量，以是否發(fā)生妊娠期易栓癥為因變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析。二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，Angle增大，K值降低，APTT、PT縮短，TT延長,FIB、D-D水平增加,為妊娠期孕婦發(fā)生易栓癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，依據(jù)OR值的大小，D-D升高，妊娠期發(fā)生易栓癥的風(fēng)險(xiǎn)最大，即D-D值每增加1 mg/L，妊娠期易栓癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高為原來的3 780.358倍。其中B為回歸系數(shù)，由此可以計(jì)算出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子,公式為L=-37.816+0.236×Angle+2.262×K+8.238×DD+2.860×FIB-0.213×APTT+1.136×TT-0.563×PT。

2.4 ROC分析

從表4、圖1、圖2可以看出，TEG相關(guān)參數(shù)，凝血指標(biāo)聯(lián)合診斷的AUC值為 0.967，靈敏度為93.1%、特異度為91.7%，高于單一檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果表明，聯(lián)合診斷對(duì)妊娠期易栓癥診斷價(jià)值最大，其次為D-D，AUC值為 0.927，靈敏度為90.3%、特異度為86.3%。見表4，圖1～2。

表2 2組凝血指標(biāo)、PLT參數(shù)比較

表3 妊娠期患者發(fā)生易栓癥的影響因素

續(xù)表3 妊娠期患者發(fā)生易栓癥的影響因素

表4 妊娠期患者發(fā)生易栓癥的ROC曲線分析

圖1 K、APTT、PT對(duì)妊娠期易栓癥預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

圖2 Angle、DD、FIB、TT、聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)妊娠期易栓癥患者預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線

3 討 論

易栓癥是一種血栓前狀態(tài)，這種狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能因凝血,抗凝機(jī)制或纖溶活性失衡，絨毛血管或子宮螺旋動(dòng)脈微血栓形成，導(dǎo)致胎盤灌注不良，甚至梗死，從而發(fā)生不良母嬰妊娠結(jié)局[4]。由于妊娠期各種凝血因子均有不同程度增加，而抗凝血成分、纖溶活性的降低導(dǎo)致孕產(chǎn)婦處于一種生理性、獲得性易栓狀態(tài)，妊娠期易栓癥的發(fā)生率升高[5]。

TEG是一種能夠全面評(píng)估機(jī)體凝血功能的檢測(cè)手段，反映血液凝固的動(dòng)態(tài)變化，包括從初始血凝塊形成，纖維蛋白形成、PLT活化，直至纖維蛋白聯(lián)結(jié)、血塊形成最終溶解的整個(gè)過程，在全面、快速評(píng)估患者整體凝血狀態(tài)方面優(yōu)于傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)[6]。TEG主要參數(shù)包括，(1)R值，是衡量凝血啟動(dòng)時(shí)間的指標(biāo)。R值延長，提示凝血因子缺乏或存在抗凝物質(zhì)；R值縮短，凝血因子活性偏高(高凝)[7]；(2)K值與 Angle，反映纖維蛋白功能。K值低伴Angle增大，提示FIB水平偏高(高凝)；K值高伴Angle減小，提示FIB水平偏低(低凝)；當(dāng)凝血處于重度低凝狀態(tài)，Angle較K值更加準(zhǔn)確、全面[8]；(3)MA(最大振幅),主要反映血小板的聚集功能。MA值大，血小板的聚集功能偏高(高凝)；MA值小，血小板的聚集功能偏低(低凝)；(4)CI值：反映凝血因子、FIB和PLT計(jì)數(shù)綜合水平[9]。 石珍珍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病患者TEG 參數(shù)與經(jīng)典凝血功能指標(biāo)存在一定相關(guān)性，各指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可有效預(yù)測(cè)患者下肢深靜脈血栓(DVT)發(fā)生。其中，DVT 組 TEG 參數(shù) R、K 低于非DVT 組，MA、Angle高于 非DVT 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究數(shù)據(jù)顯示，研究組與對(duì)照組比較，TEG 參數(shù) R、K 值降低，Angle、CI值增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而MA值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果提示妊娠期易栓癥患者處于高凝狀態(tài)、血凝塊形成速度均高于正常妊娠孕婦。

凝血指標(biāo)中，TT、PT和APTT為易栓癥的初篩試驗(yàn)。 PT、APTT分別是檢測(cè)外源性凝血系統(tǒng)、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較為敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，在血栓前狀態(tài)時(shí)PT、APTT 可以縮短[11]。TT反映血液中是否含有肝素類抗凝物質(zhì)。FIB是凝血途徑中所需的原料，是血漿黏滯度的主要決定因素，在血栓前狀態(tài)存在時(shí)可以升高[12]。D-D是纖維蛋白降解產(chǎn)物，D-D水平升高，說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)。FDP主要反映機(jī)體的纖溶水平。AT-Ⅲ主要作用是滅活凝血因子及纖溶酶、抵制PLT聚集[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期易栓癥組APTT、PT低于非妊娠期易栓組，D-D、FIB水平高于非妊娠期易栓癥組(P<0.05)；2組TT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，妊娠期易栓癥組PCT、PDW、MPV水平高于非妊娠期易栓癥(P<0.05)；2組PLT計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[14]。也有研究表明，妊娠期易栓癥組PT、AT-Ⅲ均低于正常妊娠組，F(xiàn)IB水平高于正常妊娠組，但APTT較正常妊娠組延長(P<0.05)；MPD和PDW均高于正常懷孕組(P<0.05)[15]。本研究結(jié)果提示，研究組與對(duì)照組比較，TT延長，APTT、PT縮短，F(xiàn)IB、D-D、FDP水平增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組AT-Ⅲ水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在PLT相關(guān)參數(shù)上，研究組PLT計(jì)數(shù)、PCT較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而2組MPV、PDW比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果與既往研究有所差異，可能原因?yàn)檫x擇的妊娠期易栓癥患者年齡、孕婦的孕周、樣本量等方面存在差異。同時(shí)，本研究二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，Angle、K、D-D、FIB、APTT、TT、PT為妊娠期易栓癥發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

檢測(cè)TEG參數(shù)能夠反映凝血過程多個(gè)方面的信息，不僅能夠發(fā)現(xiàn)某些凝血因子缺乏，同時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)凝血檢查無法反映的異常，如凝血?jiǎng)恿W(xué)變化等[16]。單一實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢測(cè)具有其局限性，對(duì)于疾病的類型和狀態(tài)不能準(zhǔn)確反映，應(yīng)結(jié)合臨床需要進(jìn)行多項(xiàng)目的優(yōu)化組合應(yīng)用[17-18]。TEG參數(shù)聯(lián)合凝血指標(biāo)在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等方面都有研究[19-21]。通過檢測(cè)妊娠期易栓癥患者凝血各階段的情況，分析其是否存在出血、血栓及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)風(fēng)險(xiǎn)，才能正確評(píng)估妊娠期易栓癥患者凝血功能，并及早干預(yù)，以預(yù)防或阻止嚴(yán)重血栓性疾病的發(fā)展。因此，本研究探討TEG參數(shù)、凝血指標(biāo)和PLT相關(guān)參數(shù)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)妊娠期易栓癥患者的診斷價(jià)值。ROC曲線結(jié)果顯示，D-D AUC值為 0.927，靈敏度為90.3%，特異度為86.3%。Angle、CI、D-D、FIB、TT、APTT、PT聯(lián)合診斷AUC值為0.967，靈敏度為93.1%、特異度為91.7%，高于任意單一檢測(cè)指標(biāo)，表明聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)妊娠期易栓癥診斷價(jià)值最大。本研究不足在于，尚未對(duì)不同年齡層及妊娠期的孕早期、孕中期、孕晚期各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析比較，這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)妊娠期易栓癥發(fā)生仍需要進(jìn)一步深入探討，同時(shí)在妊娠期易栓癥孕婦患者TEG各參數(shù)、凝血指標(biāo)及PLT參數(shù)間尚未做關(guān)聯(lián)性研究，后續(xù)研究將在此方面改進(jìn)。

綜上所述，妊娠期易栓癥患者較正常孕婦存在明顯的高凝狀態(tài)。因此對(duì)妊娠期婦女進(jìn)行TEG、凝血指標(biāo)及PLT參數(shù)檢測(cè)，有助于早期診斷易栓癥，有效預(yù)防血栓性疾病的發(fā)生，保障母嬰健康。