晉艷玲，李建梅

（曲靖市第一人民醫(yī)院血液科，云南 曲靖 655099）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）屬于獲得性自身免疫病，臨床癥狀多表現(xiàn)為不同程度的血小板計(jì)數(shù)的降低以及黏膜出血等癥狀，影響患者生活質(zhì)量且對(duì)患者生命產(chǎn)生威脅[1]。原發(fā)性ITP 主要由于機(jī)體血小板被免疫系統(tǒng)過(guò)度破壞所致，對(duì)于原發(fā)性ITP 的治療目前臨床主要采用皮質(zhì)類固醇藥物作為一線治療方案，其中潑尼松和地塞米松（hexadecadrol，HDD）是常用藥物[2]?？购丝贵w（anti-nuclear antibody，ANA）可以與機(jī)體細(xì)胞核特異性結(jié)合，是常用免疫性疾病篩查指標(biāo)[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性ITP 中ANA 陽(yáng)性患者占比較高，且其水平變化可能對(duì)患者的病情以及藥物療效相關(guān)，但臨床對(duì)于該類患者的治療臨床研究較少[4]。近年來(lái)大劑量短周期的HDD 沖擊治療取得了較好的效果，逐漸取代潑尼松作為首先治療方案，但單一藥物具有一定局限性，不同作用機(jī)制的藥物之間可能存在一定的協(xié)同、互補(bǔ)等作用[5]。常規(guī)治療的局限性多體現(xiàn)在其耐藥性和起效速度方面，而rhTPO 作為二線治療藥物，起效迅速，快速升高血小板計(jì)數(shù)[6]。因此本研究選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院ANA 陽(yáng)性成人ITP 患者采用大劑量短周期HDD 聯(lián)合rhTPO 方案進(jìn)行治療，對(duì)臨床療效及安全性進(jìn)行探討分析，以便為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院確診的66 例ANA 陽(yáng)性成人ITP 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）符合ITP 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）ANA 篩查為陽(yáng)性；（3）積極配合治療者；（4）血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性ITP；（2）近期服用過(guò)對(duì)研究可能存在影響的藥物；（3）年齡＜18 歲；（4）血小板消耗性減少；（5）對(duì)研究藥物存在禁忌癥；（6）伴有嚴(yán)重的器官功能障礙。本研究經(jīng)曲靖市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬理解并知情同意。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單純HDD 組（n=22例）、單純r(jià)hTPO組（n=22例）和聯(lián)合組（n=22例）。單純HDD 組：男8例，女14例，年 齡32～68歲，平 均（53.26±4.42）歲，ITP 分期：初診斷ITP 10例，持續(xù)性ITP 12例，嚴(yán)重程度：輕癥ITP 17例，重癥ITP 5 例。單純r(jià)hTPO 組: 男9例，女13例，年齡33～69歲，平均（53.42±4.28）歲，ITP 分期：初診斷ITP8例，持續(xù)性ITP14例，嚴(yán)重程度：輕癥ITP16例，重癥ITP 6 例。聯(lián)合組：男7例，女15例，年齡34～70歲，平均（52.22±5.43）歲，ITP 分期：初診斷ITP9例，持續(xù)性ITP 13例，嚴(yán)重程度：慢性ITP 15例，重癥ITP 7 例。3 組在性別、年齡、疾病類型和嚴(yán)重程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

3 組患者均進(jìn)行止血、黏膜保護(hù)等基礎(chǔ)常規(guī)治療。（1）單純HDD 組患者采用大劑量短周期地塞米松（HDD，廠家：成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020723，規(guī)格：1 mL：5 mg×10支）治療。每日1次，每次靜脈滴注40 mg，持續(xù)治療4 d 后觀察效果，有效則停藥進(jìn)入隨訪觀察狀態(tài)，無(wú)效則間隔2 星期同劑量同周期繼續(xù)用藥；（2）單純r(jià)hTP 組患者采用rhTPO（生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格：15 000 U：1 mL×10瓶）治療。每日1次，每次皮下注射300 U/Kg，持續(xù)治療14 d；（3）聯(lián)合組患者聯(lián)合使用HDD 和rhTPO 治療，藥物用法用量同上。

3 組患者治療期間密切檢測(cè)患者血常規(guī)以及正常生命體征包括心電圖、心肺功能等，在血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L 時(shí)停用，血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L 時(shí)也需停用。若血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L 則及時(shí)給予血小板輸注治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[9]治療14 d后，進(jìn)行間隔時(shí)間為1 周的2 次血常規(guī)檢測(cè)并評(píng)估近期療效。顯效：血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，出血癥狀消失。有效：血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，血小板計(jì)數(shù)升高率＞200%且出血癥狀消失；無(wú)效：血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，血小板計(jì)數(shù)升高率＜200%或出現(xiàn)出血癥狀；總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 血小板相關(guān)指標(biāo)采集患者外周靜脈血（治療前以及治療后）進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，記錄血小板計(jì)數(shù)。記錄3 組患者治療期間血小板輸注的發(fā)生情況和血小板計(jì)數(shù)升高達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間。療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)后又出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L 或血小板計(jì)數(shù)升高率＜200%，或出現(xiàn)出血癥狀。

1.3.3 藥物安全性記錄治療期間3 組患者不良反應(yīng)及治療效果。分別于治療前和治療后檢測(cè)患者肝腎功能指標(biāo)包括血清中肝腎損傷相關(guān)指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Scr）、血清尿氮（BUN）。

1.3.4 隨訪觀察療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)：達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)后又出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L 或血小板計(jì)數(shù)升高率＜200%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用單因素方差分析比較3 組組間差異，采用Bonferroni 檢驗(yàn)比較3 組間差異，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床總有效率比較

聯(lián)合組患者治療總有效率（90.91%）明顯高于單純HDD 組（59.09%）和單純r(jià)hTPO 組（59.09%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3 組患者臨床總有效率比較[n（%）]Tab.1 Comparison of clinical total effective rate among three groups of patients [n（%）]

2.2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較

治療前3 組血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，聯(lián)合組血小板計(jì)數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純r(jià)hTPO組，血小板計(jì)數(shù)達(dá)有效時(shí)間明顯短于單純HDD 組和單純r(jià)hTPO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但3 組血小板輸注率方面對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.3 3 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

單純HDD 組、單純r(jià)hTPO、聯(lián)合組不良反應(yīng)率分別為22.73%、27.27%、27.27%，3 組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 3 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比[n（%）]Tab.3 Comparison of the total incidence of adverse reactions in the three groups of patients [n（%）]

2.4 3 組患者的肝腎損害情況

3 組治療前后ALT、AST、BUM、Scr 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

2.5 隨訪觀察

單純HDD 組、單純r(jià)hTPO 均出現(xiàn)2 例復(fù)發(fā)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)1例，均繼續(xù)服藥治療。3 組復(fù)發(fā)率相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.433，P=0.805＞0.05）。

3 討論

ITP 的發(fā)病機(jī)制主要是依靠機(jī)體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，大部分患者體內(nèi)都能檢測(cè)出自身血小板抗體，該類抗體與血小板結(jié)合形成特異性免疫復(fù)合物，該類復(fù)合物作用于單核巨噬細(xì)胞FC 受體從而激活單核巨噬系統(tǒng)導(dǎo)致其于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處被吞噬降解[10]?；诖耍R床治療應(yīng)抑制機(jī)體過(guò)強(qiáng)的免疫系統(tǒng)，類固醇類藥物作為一線治療藥物長(zhǎng)期應(yīng)用與免疫性血小板減少癥的治療，可以有效抑制患者免疫系統(tǒng)的失衡，但仍有部分患者不耐受，療效不理想。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量短周期的HDD 較常規(guī)潑尼松具有更好的耐受性和相似的預(yù)后，2020 年國(guó)內(nèi)的ITP 指南[11]已將其作為成人ITP 患者一線首選治療藥物并推薦初次首選進(jìn)行短周期治療。ANA 與ITP 的進(jìn)展密切相關(guān)，但目前臨床對(duì)于ANA 陽(yáng)性患者的療效較少且尚存爭(zhēng)議。本研究采用HDD 聯(lián)合rhTPO 治療ANA 陽(yáng)性成人ITP的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療總有效率明顯高于單純HDD 組和單純r(jià)hTPO組，且治療后聯(lián)合組血小板計(jì)數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純r(jià)hTPO組，血小板計(jì)數(shù)達(dá)有效時(shí)間明顯短于單純HDD 組和單純r(jià)hTPO組，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽(yáng)性成人ITP 有利于提高患者臨床療效，可加快血小板計(jì)數(shù)升高的速度，促進(jìn)快速恢復(fù)。分析原因，可能是HDD 作為強(qiáng)效免疫抑制劑，可以有效抑制免疫系統(tǒng)功能，研究發(fā)現(xiàn)[12]其可以通過(guò)細(xì)胞途徑發(fā)揮免疫抑制作用，通過(guò)與T 淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制T 細(xì)胞調(diào)控的下游信號(hào)通路的激活從而抑制相關(guān)信號(hào)通路中絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）及其亞類應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等重要蛋白酶的磷酸活化，從而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；同時(shí)高劑量的HDD 可以促進(jìn)血小板抗體泛素化，并減少循環(huán)B 細(xì)胞激活因子水平（bcell-netivating factor hbelonging to theTNF family，BAFF）從而抑制B細(xì)胞的成熟，從而從源頭上減少血小板抗體的產(chǎn)生。而rhTPO 直接作用于機(jī)體血小板生成素受體，從而發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應(yīng)，從而引起血小板生成素的大量分泌并作用于巨核細(xì)胞，以此促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和分化為血小板，抑制巨核細(xì)胞凋亡[13]。同時(shí)，由于大量局部核細(xì)胞的增殖和分化，負(fù)反饋調(diào)節(jié)更多肝細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，最終達(dá)到促進(jìn)血小板生成的目的。HDD 減少血小板的破壞，rhTPO 增加血小板的生成，2 種藥物從不同的方面起到了類似的作用效果，存在一定的協(xié)同作用，與相關(guān)研究結(jié)果類似[14]。同時(shí)由于rhTPO 是直接在體內(nèi)發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應(yīng)，直接促進(jìn)血小板的生成，與單純HDD 組依靠自身機(jī)體的恢復(fù)相比較，起到明顯的快速升高血小板水平的效果[15]。

激素類藥物自發(fā)現(xiàn)以來(lái)就在臨床抗炎和免疫抑制領(lǐng)域的治療得到廣泛應(yīng)用，但激素類藥物使用應(yīng)謹(jǐn)慎，不僅要考慮其帶來(lái)的相關(guān)不良反應(yīng)，也要考慮其引起的肝腎損傷，如近年來(lái)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）就在高劑量激素沖擊治療的臨床研究中時(shí)有發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，且肝腎功能指標(biāo)在治療前后均無(wú)明顯差異，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽(yáng)性成人ITP 具有一定的安全性，并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，且無(wú)明顯的肝腎功能損傷。但因本文中納入的樣本量偏少，這也可能與不良反應(yīng)發(fā)生率及肝腎功能指標(biāo)比較無(wú)差異有關(guān)，其安全性仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于ANA 陽(yáng)性成人ITP，采用rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療的療效顯著，可以加快血小板升高速度，安全性良好。但同時(shí)本研究?jī)H觀察了近期療效，仍存在一定局限性，對(duì)于維持血小板計(jì)數(shù)的長(zhǎng)期緩解仍有待進(jìn)一步觀察研究。