晉艷玲，李建梅

（曲靖市第一人民醫(yī)院血液科，云南 曲靖 655099）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）屬于獲得性自身免疫病，臨床癥狀多表現(xiàn)為不同程度的血小板計數(shù)的降低以及黏膜出血等癥狀，影響患者生活質(zhì)量且對患者生命產(chǎn)生威脅[1]。原發(fā)性ITP 主要由于機體血小板被免疫系統(tǒng)過度破壞所致，對于原發(fā)性ITP 的治療目前臨床主要采用皮質(zhì)類固醇藥物作為一線治療方案，其中潑尼松和地塞米松（hexadecadrol，HDD）是常用藥物[2]?？购丝贵w（anti-nuclear antibody，ANA）可以與機體細胞核特異性結(jié)合，是常用免疫性疾病篩查指標(biāo)[3]。據(jù)文獻報道，原發(fā)性ITP 中ANA 陽性患者占比較高，且其水平變化可能對患者的病情以及藥物療效相關(guān)，但臨床對于該類患者的治療臨床研究較少[4]。近年來大劑量短周期的HDD 沖擊治療取得了較好的效果，逐漸取代潑尼松作為首先治療方案，但單一藥物具有一定局限性，不同作用機制的藥物之間可能存在一定的協(xié)同、互補等作用[5]。常規(guī)治療的局限性多體現(xiàn)在其耐藥性和起效速度方面，而rhTPO 作為二線治療藥物，起效迅速，快速升高血小板計數(shù)[6]。因此本研究選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院ANA 陽性成人ITP 患者采用大劑量短周期HDD 聯(lián)合rhTPO 方案進行治療，對臨床療效及安全性進行探討分析，以便為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院確診的66 例ANA 陽性成人ITP 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）符合ITP 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）ANA 篩查為陽性；（3）積極配合治療者；（4）血小板計數(shù)＜50×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性ITP；（2）近期服用過對研究可能存在影響的藥物；（3）年齡＜18 歲；（4）血小板消耗性減少；（5）對研究藥物存在禁忌癥；（6）伴有嚴重的器官功能障礙。本研究經(jīng)曲靖市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬理解并知情同意。運用隨機數(shù)字表法將患者分為單純HDD 組（n=22例）、單純rhTPO組（n=22例）和聯(lián)合組（n=22例）。單純HDD 組：男8例，女14例，年 齡32～68歲，平 均（53.26±4.42）歲，ITP 分期：初診斷ITP 10例，持續(xù)性ITP 12例，嚴重程度：輕癥ITP 17例，重癥ITP 5 例。單純rhTPO 組: 男9例，女13例，年齡33～69歲，平均（53.42±4.28）歲，ITP 分期：初診斷ITP8例，持續(xù)性ITP14例，嚴重程度：輕癥ITP16例，重癥ITP 6 例。聯(lián)合組：男7例，女15例，年齡34～70歲，平均（52.22±5.43）歲，ITP 分期：初診斷ITP9例，持續(xù)性ITP 13例，嚴重程度：慢性ITP 15例，重癥ITP 7 例。3 組在性別、年齡、疾病類型和嚴重程度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

3 組患者均進行止血、黏膜保護等基礎(chǔ)常規(guī)治療。（1）單純HDD 組患者采用大劑量短周期地塞米松（HDD，廠家：成都天臺山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020723，規(guī)格：1 mL：5 mg×10支）治療。每日1次，每次靜脈滴注40 mg，持續(xù)治療4 d 后觀察效果，有效則停藥進入隨訪觀察狀態(tài)，無效則間隔2 星期同劑量同周期繼續(xù)用藥；（2）單純rhTP 組患者采用rhTPO（生產(chǎn)廠家：沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格：15 000 U：1 mL×10瓶）治療。每日1次，每次皮下注射300 U/Kg，持續(xù)治療14 d；（3）聯(lián)合組患者聯(lián)合使用HDD 和rhTPO 治療，藥物用法用量同上。

3 組患者治療期間密切檢測患者血常規(guī)以及正常生命體征包括心電圖、心肺功能等，在血小板計數(shù)＞100×109/L 時停用，血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L 時也需停用。若血小板計數(shù)＜10×109/L 則及時給予血小板輸注治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[9]治療14 d后，進行間隔時間為1 周的2 次血常規(guī)檢測并評估近期療效。顯效：血小板計數(shù)≥100×109/L，出血癥狀消失。有效：血小板計數(shù)≥30×109/L，血小板計數(shù)升高率＞200%且出血癥狀消失；無效：血小板計數(shù)＜30×109/L，血小板計數(shù)升高率＜200%或出現(xiàn)出血癥狀；總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 血小板相關(guān)指標(biāo)采集患者外周靜脈血（治療前以及治療后）進行血常規(guī)檢測，記錄血小板計數(shù)。記錄3 組患者治療期間血小板輸注的發(fā)生情況和血小板計數(shù)升高達到有效標(biāo)準(zhǔn)的時間。療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)：達到有效標(biāo)準(zhǔn)后又出現(xiàn)血小板計數(shù)＜30×109/L 或血小板計數(shù)升高率＜200%，或出現(xiàn)出血癥狀。

1.3.3 藥物安全性記錄治療期間3 組患者不良反應(yīng)及治療效果。分別于治療前和治療后檢測患者肝腎功能指標(biāo)包括血清中肝腎損傷相關(guān)指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Scr）、血清尿氮（BUN）。

1.3.4 隨訪觀察療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)：達到有效標(biāo)準(zhǔn)后又出現(xiàn)血小板計數(shù)＜30×109/L 或血小板計數(shù)升高率＜200%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件包進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用單因素方差分析比較3 組組間差異，采用Bonferroni 檢驗比較3 組間差異，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床總有效率比較

聯(lián)合組患者治療總有效率（90.91%）明顯高于單純HDD 組（59.09%）和單純rhTPO 組（59.09%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組患者臨床總有效率比較[n（%）]Tab.1 Comparison of clinical total effective rate among three groups of patients [n（%）]

2.2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較

治療前3 組血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，聯(lián)合組血小板計數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，血小板計數(shù)達有效時間明顯短于單純HDD 組和單純rhTPO組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但3 組血小板輸注率方面對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標(biāo)比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.3 3 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

單純HDD 組、單純rhTPO、聯(lián)合組不良反應(yīng)率分別為22.73%、27.27%、27.27%，3 組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 3 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比[n（%）]Tab.3 Comparison of the total incidence of adverse reactions in the three groups of patients [n（%）]

2.4 3 組患者的肝腎損害情況

3 組治療前后ALT、AST、BUM、Scr 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

2.5 隨訪觀察

單純HDD 組、單純rhTPO 均出現(xiàn)2 例復(fù)發(fā)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)1例，均繼續(xù)服藥治療。3 組復(fù)發(fā)率相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.433，P=0.805＞0.05）。

3 討論

ITP 的發(fā)病機制主要是依靠機體免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，大部分患者體內(nèi)都能檢測出自身血小板抗體，該類抗體與血小板結(jié)合形成特異性免疫復(fù)合物，該類復(fù)合物作用于單核巨噬細胞FC 受體從而激活單核巨噬系統(tǒng)導(dǎo)致其于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處被吞噬降解[10]?；诖耍R床治療應(yīng)抑制機體過強的免疫系統(tǒng)，類固醇類藥物作為一線治療藥物長期應(yīng)用與免疫性血小板減少癥的治療，可以有效抑制患者免疫系統(tǒng)的失衡，但仍有部分患者不耐受，療效不理想。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量短周期的HDD 較常規(guī)潑尼松具有更好的耐受性和相似的預(yù)后，2020 年國內(nèi)的ITP 指南[11]已將其作為成人ITP 患者一線首選治療藥物并推薦初次首選進行短周期治療。ANA 與ITP 的進展密切相關(guān)，但目前臨床對于ANA 陽性患者的療效較少且尚存爭議。本研究采用HDD 聯(lián)合rhTPO 治療ANA 陽性成人ITP的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療總有效率明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，且治療后聯(lián)合組血小板計數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，血小板計數(shù)達有效時間明顯短于單純HDD 組和單純rhTPO組，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽性成人ITP 有利于提高患者臨床療效，可加快血小板計數(shù)升高的速度，促進快速恢復(fù)。分析原因，可能是HDD 作為強效免疫抑制劑，可以有效抑制免疫系統(tǒng)功能，研究發(fā)現(xiàn)[12]其可以通過細胞途徑發(fā)揮免疫抑制作用，通過與T 淋巴細胞表面受體結(jié)合，抑制T 細胞調(diào)控的下游信號通路的激活從而抑制相關(guān)信號通路中絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）及其亞類應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等重要蛋白酶的磷酸活化，從而抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；同時高劑量的HDD 可以促進血小板抗體泛素化，并減少循環(huán)B 細胞激活因子水平（bcell-netivating factor hbelonging to theTNF family，BAFF）從而抑制B細胞的成熟，從而從源頭上減少血小板抗體的產(chǎn)生。而rhTPO 直接作用于機體血小板生成素受體，從而發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應(yīng)，從而引起血小板生成素的大量分泌并作用于巨核細胞，以此促進巨核細胞增殖和分化為血小板，抑制巨核細胞凋亡[13]。同時，由于大量局部核細胞的增殖和分化，負反饋調(diào)節(jié)更多肝細胞進入增殖周期，最終達到促進血小板生成的目的。HDD 減少血小板的破壞，rhTPO 增加血小板的生成，2 種藥物從不同的方面起到了類似的作用效果，存在一定的協(xié)同作用，與相關(guān)研究結(jié)果類似[14]。同時由于rhTPO 是直接在體內(nèi)發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應(yīng)，直接促進血小板的生成，與單純HDD 組依靠自身機體的恢復(fù)相比較，起到明顯的快速升高血小板水平的效果[15]。

激素類藥物自發(fā)現(xiàn)以來就在臨床抗炎和免疫抑制領(lǐng)域的治療得到廣泛應(yīng)用，但激素類藥物使用應(yīng)謹慎，不僅要考慮其帶來的相關(guān)不良反應(yīng)，也要考慮其引起的肝腎損傷，如近年來藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）就在高劑量激素沖擊治療的臨床研究中時有發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且肝腎功能指標(biāo)在治療前后均無明顯差異，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽性成人ITP 具有一定的安全性，并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，且無明顯的肝腎功能損傷。但因本文中納入的樣本量偏少，這也可能與不良反應(yīng)發(fā)生率及肝腎功能指標(biāo)比較無差異有關(guān)，其安全性仍需擴大樣本進一步驗證。

綜上所述，對于ANA 陽性成人ITP，采用rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療的療效顯著，可以加快血小板升高速度，安全性良好。但同時本研究僅觀察了近期療效，仍存在一定局限性，對于維持血小板計數(shù)的長期緩解仍有待進一步觀察研究。