鄒新雨，黃德厚,李佳偉,車艷辭

Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征是一種累及多個器官的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，發(fā)生率約為1/36 000～1/50 000[1]，臨床罕見。其為 VHL 腫瘤抑制基因失活、突變引起的家族性血管母細胞瘤，臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)發(fā)率高，易患個體有終身發(fā)展為良性和惡性腫瘤的風(fēng)險。診斷主要依賴影像學(xué)及眼底鏡等，基因檢測是其診斷的金標(biāo)準。治療以手術(shù)為主。本文對 1 例妊娠合并VHL綜合征的患者進行報告并文獻復(fù)習(xí)。該患者孕期因“妊娠劇吐”入院治療，發(fā)現(xiàn)患有VHL綜合征，最終選擇終止妊娠以便疾病治療。

1 病例資料

患者28歲，因“停經(jīng)15周，惡心嘔吐2月余”就診，患者停經(jīng)30多天開始出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，感頭暈、乏力，食后即吐，逐漸加重。停經(jīng)15周查尿酮體3+，無腹痛，無陰道流血，門診以“妊娠劇吐伴酮癥”收入院?；颊咦园l(fā)病以來體重減少12 kg。既往史：患者自訴孕前偶發(fā)噴射性嘔吐，曾行胃鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎、反流性食管炎；偏頭痛病史多年，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，顱腦CT未見明顯異常(未提供詳單)，情緒激動時感手部麻木。家族史：家族中母親21年前因腦部腫瘤去世，父親患有高血壓病史，祖父因食管癌去世，祖母因“惡性腫瘤(具體不詳)”去世，母親為領(lǐng)養(yǎng)兒，外祖父及外祖母與其無血緣關(guān)系。入院后完善泌尿、消化系統(tǒng)超聲提示：右腎囊實性包塊，不除外腎癌，胰腺多發(fā)囊腫；雙腎囊腫。請相關(guān)科室會診，考慮目前妊娠狀態(tài)，有助于診斷的輔助檢查多項受限，建議暫行上、下腹部MR平掃、顱腦MR及眼底檢查，完善腫瘤標(biāo)記物?；颊哐鄣讬z查未見明顯異常，腹部MR平掃：胰腺內(nèi)見多發(fā)大小不等囊狀影，呈長T1長 T2 信號，邊界清，DWI 信號稍高，左腎大小形態(tài)尚可，右腎形態(tài)欠規(guī)則，右腎見多發(fā)混雜信號結(jié)節(jié)、團塊影，較大者大小約 51 mm×51 mm，邊界清，呈不均勻等 T1 長 T2 信號，部分內(nèi)可見短 T2 分隔影；雙腎另見多發(fā)大小不等長 T1 長 T2 信號結(jié)節(jié)影；顱腦MR:小腦蚓、雙側(cè)小腦半球、延髓可見多發(fā)片狀稍長T1 稍長T2 信號影，F(xiàn)LAIR呈高信號，DWI 呈等信號，延髓增粗。甲胎蛋白(AFP)24.80 ng/mL，CA242 16.50 IU/mL、CA72-4 1.80 U/mL，CA19-9 23.50 U/mL，CA125 30.70 U/mL、癌胚抗原 0.70 ng/mL，綜合考慮VHL可能性大。

VHL綜合征系罕見的家族性常染色體顯性遺傳，可造成顱內(nèi)病變、視網(wǎng)膜病變、胰腺、腎臟等多臟器病變，其胎兒有1/2遺傳可能，患者及其家屬經(jīng)慎重考慮后要求終止妊娠，全面評估病情。進一步完善胸部CT平掃提示不排除轉(zhuǎn)移瘤；顱腦MR增強掃描：小腦蚓、雙側(cè)小腦半球、延髓可見多發(fā)小結(jié)節(jié)樣異常強化灶。腹部CT動態(tài)增強掃描：胰腺多發(fā)大小不等類圓形低密度影，邊界清。雙腎見多發(fā)團塊狀異常強化密度影，邊界不清，動脈期明顯不均勻強化，靜脈期及延遲期密度減低。綜合考慮 VHL 綜合征可能性大?；颊哂谌朐汉蟮?天經(jīng)腹注射依沙吖啶引產(chǎn)。術(shù)后予以補液、抗感染、回奶等治療，聯(lián)系外單位行外周血VHL基因檢測。1月后追訪患者，基因檢測確診為VHL綜合征,已于外院行腎部分切除術(shù)，病理不詳。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn)

VHL綜合征病變具有多種腫瘤易感性，1型VHL綜合征可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎細胞癌、胰腺囊腫和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但嗜鉻細胞瘤的風(fēng)險較低。2型VHL綜合征的特點是嗜鉻細胞瘤的高風(fēng)險。在普通人群中的發(fā)病率為1/36 000，具有很高的外顯率，在 65 歲時達到 90%[2-3]，中位生存時間為 66 年，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤和腎細胞癌是 VHL 綜合征患者死亡的主要原因[4]。

視網(wǎng)膜血管瘤是 VHL 綜合征最常見且最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，80%VHL 綜合征患者患有無癥狀的視網(wǎng)膜血管瘤，最早可于兒童期發(fā)現(xiàn)，平均發(fā)病年齡是 25 歲。約50%的病例呈多發(fā)性、雙側(cè)性且易復(fù)發(fā)[5]。有研究表明，視力喪失的概率隨著年齡的增加而增加。較小癥狀的血管瘤治療結(jié)果明顯優(yōu)于較大的癥狀性血管瘤。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤是 VHL 綜合征中最常見的病變，發(fā)生率為60%～80%[6]。最常見發(fā)生部位是小腦、腦干和脊髓。其臨床表現(xiàn)的體征或癥狀與腫瘤的解剖位置有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是 VHL綜合征患者發(fā)病和死亡的重要原因。本例患者顱腦MRI見幕下腦實質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常強化灶伴水腫，且孕前偶發(fā)噴射性嘔吐，偏頭痛多年，不排除顱內(nèi)病變所致。

在腎臟疾病方面，VHL綜合征通常表現(xiàn)為囊腫(59%～63%)和腎癌(24%～45%)，且臨床上兩種病變?；旌洗嬖赱7]，常為累及雙側(cè)腎臟的多發(fā)性實性占位，病理多為透明細胞癌，腫瘤進展緩慢，轉(zhuǎn)移較晚，但易復(fù)發(fā)[8]，在VHL綜合征患者中發(fā)生率高達 40%[9]。本文報道病例雙腎多發(fā)囊腫，且雙腎異常強化密度影，考慮腎癌可能性大。

與VHL綜合征有關(guān)的大多數(shù)胰腺病變是囊性或漿液性囊腺瘤，發(fā)生率約35%～70%[10]。胰腺囊腫多為良性病變，呈多房性，極少影響胰腺的內(nèi)分泌和外分泌功能，無需特殊治療，以定期隨訪為主。本文報道病例可見胰腺多發(fā)囊腫，暫無臨床表現(xiàn)，定期隨訪。

VHL綜合征中患嗜鉻細胞瘤比例約為10%～20%[11]，多為良性病變，呈多發(fā)性，位于一側(cè)或兩側(cè)腎上腺，極少轉(zhuǎn)移，可為家族性VHL 患者的主要表現(xiàn)。嗜鉻細胞瘤可能會導(dǎo)致間歇性或持續(xù)性高血壓，陣發(fā)性出汗、心悸及頭痛[12-13]。

2.2 診斷標(biāo)準

VHL綜合征主要依靠影像學(xué)及眼底檢查等做出臨床診斷。標(biāo)準如下:① 若有明確家族史存在,僅有1個視網(wǎng)膜血管瘤(或中樞神經(jīng)系統(tǒng)母細胞瘤)或內(nèi)臟病變 (腎腫瘤,胰腺腫瘤或囊腫,嗜鉻細胞瘤,附睪或子宮闊韌帶乳頭狀囊腺瘤等),即可做出 VHL 的診斷[14];② 對沒有明確家族史的病例,需要≥2個視網(wǎng)膜血管瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤,或一個血管母細胞瘤合并1個或多個內(nèi)臟病變方可確診[15]。對于臨床表現(xiàn)不典型的疑似患者，應(yīng)進行 VHL基因檢測。

2.3 妊娠的影響

妊娠對VHL綜合征的影響一直存在爭議。先前的許多病例報道認為妊娠會導(dǎo)致VHL綜合征的病情進展。Frantzen C 等[16]回顧性分析了29 例患者的病歷報告，比較患者妊娠前、中、后VHL 綜合征病變的相關(guān)數(shù)據(jù)，得出的結(jié)論是妊娠與小腦血管母細胞瘤進展之間可能存在直接關(guān)系，妊娠會誘發(fā)VHL綜合征患者小腦血管母細胞瘤的生長以及增加妊娠期間 VHL 疾病并發(fā)癥的發(fā)生率。孕期激素和血液動力學(xué)變化可能是血管細胞瘤生長的原因。與以往不同的是，Ye DY等[17]對 VHL綜合征女性懷孕的案例進行了前瞻性分析，納入了 131 例女性患者，分為妊娠隊列與非妊娠隊列，比較患有 VHL綜合征患者的血管母細胞瘤相對生長速率，發(fā)現(xiàn)兩組生長速率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且對于同一患者，妊娠和未妊娠狀態(tài)之間的腫瘤生長速率差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芘c研究中女性的平均妊娠年齡與VHL綜合征進展的平均年齡相似有關(guān)。

Kurne A等[18]于2003年報道了1例 VHL綜合征患者，其妊娠期間神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)反復(fù)惡化。另1例病例報告則提示妊娠35周的VHL綜合征患者因胸腔內(nèi)脊髓血管瘤急性髓內(nèi)出血導(dǎo)致截癱[19]。

Grimbert P等[20]回顧性研究了30 例患有VHL綜合征的女性在懷孕中的母嬰結(jié)局,其中有 3 例有與VHL相關(guān)的癥狀表現(xiàn)。1例32 歲的小腦血管母細胞瘤婦女于妊娠第23周出現(xiàn)顱內(nèi)高壓；1例 28 歲婦女患有嗜鉻細胞瘤相關(guān)的持續(xù)性高血壓，在妊娠 32 周時發(fā)生子癇；1例 26 歲婦女因胰腺囊腺瘤在妊娠 34 周時發(fā)生了急性腹痛。3例患者均行剖宮產(chǎn)術(shù)，并根據(jù)病情進行相應(yīng)治療，預(yù)后良好。

Binderup MLM等[21]在2018年的丹麥醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了一篇文章，研究稱懷孕與較低的新腫瘤發(fā)生率相關(guān)，與未懷孕的患者相比，受孕后長達5年的發(fā)病率顯著降低。許多孕前未能診斷的女性因孕期不適及更詳細的檢查而被發(fā)現(xiàn)，且研究的觀察期較短也可能導(dǎo)致忽略長期影響。

目前VHL綜合征對生育力的影響尚不可知。有文獻認為由于潛在的下丘腦效應(yīng)和隨后的激素改變，當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤時，自然流產(chǎn)率較高[22]。然而一些作者的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)妊娠早期合并VHL綜合征時，患者或臨床醫(yī)生更不愿意冒產(chǎn)婦存活和胎兒畸形的風(fēng)險，或許也是導(dǎo)致流產(chǎn)率增高的原因。

2.4 妊娠管理

盡管沒有直接的證據(jù)闡明妊娠與VHL綜合征進展之間的關(guān)系，但是腫瘤的處理及妊娠期的管理十分復(fù)雜。

對于已知VHL綜合征患者的產(chǎn)前咨詢，應(yīng)做全面檢查，獲得詳細的病歷資料，進行遺傳咨詢，確定VHL基因突變類型，提供相關(guān)科室的病情評估，并向患者提供產(chǎn)前診斷檢測與新生兒或嬰兒期常規(guī)篩查的選擇,以便孕期進行個體化的管理治療。

妊娠早期，對于合并惡性腫瘤的患者，建議終止妊娠[23]。對于懷疑患有VHL綜合征(表現(xiàn)為多發(fā)性血管母細胞瘤或家族史)，或?qū)ΠY治療后癥狀未消退者，建議治療性流產(chǎn)。鑒于胎兒在不同胎齡期對藥物及檢查的敏感性，應(yīng)注意安全范圍，如繼續(xù)妊娠應(yīng)予以重視。在妊娠中期和晚期，更頻繁的產(chǎn)科檢查是必要的，一些作者主張，對于2型VHL綜合征患者，考慮到嗜鉻細胞瘤的可能性，從28周妊娠開始，每兩周進行一次非應(yīng)激試驗和生物物理檢查[24]。大多數(shù)患者對癥治療反應(yīng)良好，應(yīng)盡量至足月后終止妊娠。必要時在母嬰監(jiān)護下，安全、緊急的腫瘤切除是可能的[25]。分娩方式及麻醉方式的選擇取決于病變位置，顱內(nèi)病變、脊髓病變及是否合并嗜鉻細胞瘤為評估要點。而產(chǎn)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)、基本生命體征以及眼部等癥狀、體征的改變也應(yīng)予以重視。VHL綜合征患者生育力的控制方面，Adekola H等[26]認為由于病變受體的潛在敏感性，可以使用不含有孕激素的避孕藥或?qū)m內(nèi)節(jié)育器。

3 結(jié)論

雖然對于妊娠與VHL綜合征相互之間的影響存在爭議，然而為更好地保護母嬰安全，從懷孕初期開始進行多學(xué)科的孕婦護理是有益的，應(yīng)對生育期的VHL綜合征女性從產(chǎn)前咨詢、孕期監(jiān)護、產(chǎn)后護理進行綜合全面的評估，并與母嬰醫(yī)學(xué)專家共同對新生兒進行早期篩查，以確定孕婦中存在何種形式的VHL疾病，從而改善可能發(fā)生的疾病結(jié)局。針對不同患者的個體差異及病情進展應(yīng)進行個體化的管理與治療，以改善結(jié)局。