姜 丹，梁 先，梁志海，黃振寧

原發(fā)性十二指腸惡性腫瘤(primary malignant tumor of the duodenum,PMTD)是指原發(fā)于十二指腸但不包括膽總管下段以及胰頭部的惡性腫瘤，多發(fā)于40～60歲年齡段，屬于臨床少見的一種消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在全部消化道惡性腫瘤中約占0.3%，占小腸惡性腫瘤的30%～45%，目前其發(fā)病情況呈年輕化和上升趨勢(shì)。本研究回顧性分析143例PMTD患者的臨床資料并分析PMTD預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，旨在探討PMTD的臨床特征及有效的診治方法，為PMTD的臨床診治提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

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研究對(duì)象 回顧性分析2012年1月至2019年6月我院收治的143例PMTD患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在本院完成外科手術(shù)，并經(jīng)內(nèi)鏡病理確診的PMTD患者；(2)入院時(shí)間為2012年1月至2019年6月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、腎等器官功能衰竭者；(2)資料不全者；(3)合并其他臟器或鄰近臟器腫瘤者；(4)有惡性腫瘤病史者；(5)因其他疾病死亡者。

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治療方法 根據(jù)患者具體情況進(jìn)行手術(shù)治療、膽管支架置入術(shù)、放療、化療、手術(shù)+化療、膽管支架置入術(shù)+手術(shù)或膽管支架置入術(shù)+化療。手術(shù)治療包括胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)、局部腫瘤切除術(shù)、旁路手術(shù)、節(jié)段性十二指腸切除術(shù)。膽管支架置入術(shù)為經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)后置入膽道支架(金屬或塑料)以解除梗阻性黃疸，有部分病例通過膽管支架置入術(shù)減輕黃疸后接受擇期手術(shù)。部分病例因腫瘤轉(zhuǎn)移，無手術(shù)指征，選擇置入膽道支架減輕黃疸后接受化療。化療、放療方案：根據(jù)患者病理類型確定。143例PMTD患者的治療方案見表1。

表1 143例PMTD患者治療方案

續(xù)表1

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檢查方法

1.3.1 影像學(xué)檢查 包括B超(荷蘭飛利浦Q5超高檔全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng))、CT(德國西門子SOMATOM Perspective 64排螺旋CT)、胃十二指腸鏡(日本奧林巴斯GIF-H260Z電子胃鏡；日本奧林巴斯GIF-H260Z電子放大胃鏡)、超聲內(nèi)鏡(日本奧林巴斯UM-G20-29R內(nèi)鏡用超聲探頭)、ERCP[德國西門子ARCADIS Orbic ERCP(移動(dòng)式X射線診斷設(shè)備)]、磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP；德國西門子Magnetom Prisma 3.0T磁共振)。以影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸病灶視為陽性。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 于入院、出院時(shí)應(yīng)用美國雅培i2000sr檢測(cè)儀檢測(cè)血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin,IBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)等生化指標(biāo)，以及糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)等腫瘤標(biāo)志物。試劑盒均為雅培生化原裝配套試劑盒。CA199參考值范圍：0.00～37.00 U/ml；CEA參考值范圍：0.00～5.00 ng/ml；AFP參考值范圍：0.89～8.78 ng/ml；CA125參考值范圍：0.00～35.00 U/ml。以指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果超出參考值上限為陽性。

1.3.3 病理學(xué)檢查 對(duì)患者手術(shù)切除標(biāo)本及內(nèi)鏡下標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)，采用蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色。若HE染色觀察發(fā)現(xiàn)可疑組織結(jié)構(gòu)和(或)細(xì)胞形態(tài)異常，則加做免疫組化染色。記錄病理診斷類型、分化程度等指標(biāo)。

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隨訪 通過電話等形式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪9～97個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等不良事件的發(fā)生情況，以及發(fā)生的時(shí)間，并作記錄。

2 結(jié)果

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143例PMTD患者的臨床特征 143例PMTD患者中，男83例，女60例，男女比例為1.38∶1。以50～59歲年齡段人數(shù)占比最大(52例，36.36%)。主要發(fā)病部位為十二指腸降部(120例，83.92%)，其次為球部(16例，11.18%)。病理分型以腺癌為主(103例，72.03%)，其中高分化23例，中分化45例，中低分化13例，低分化22例。臨床表現(xiàn)以黃疸、腹痛最常見。見表2。

表2 143例PMTD患者的臨床特征

續(xù)表2

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143例PMTD患者的輔助檢查結(jié)果 超聲內(nèi)鏡、ERCP和CT的陽性檢出率分別為98.34%、95.83%和91.67%，B超的陽性檢出率為48.31%。見表3。血清腫瘤標(biāo)志物檢查以CA199陽性率最高(66例，46.15%)，而CEA、AFP和CA125的陽性率均低于10.00%。見表4。

表3 143例PMTD患者的影像學(xué)檢查結(jié)果

表4 143例PMTD患者的血清腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果

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143例PMTD患者出入院時(shí)肝功能指標(biāo)比較 患者出院時(shí)的TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、ALP水平均較入院時(shí)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表5。

表5 143例PMTD患者出入院時(shí)肝功能指標(biāo)比較

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PMTD患者的隨訪情況 143例PMTD患者中，134例患者完成隨訪，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)時(shí)間為3～58個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為28個(gè)月。發(fā)生轉(zhuǎn)移12例，其中肝轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移伴肺轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移伴腎轉(zhuǎn)移2例，腦轉(zhuǎn)移1例。死亡24例，其中21例死亡原因?yàn)槟[瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，另3例死亡原因不詳。1、3、5年累積生存率分別為86.10%、84.02%、82.09%。見表6。

表6 143例PMTD患者的隨訪情況

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預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料比較 以完成隨訪的134例患者中出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡結(jié)局的患者歸為預(yù)后不良組(

n

=43)，其余為預(yù)后良好組(

n

=91)。結(jié)果顯示，預(yù)后不良組首發(fā)癥狀至診斷時(shí)間≥4個(gè)月及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人數(shù)比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表7。

表7 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組臨床資料比較

3 討論

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PMTD是一種少見的消化道惡性腫瘤，該病早期特異性臨床表現(xiàn)欠缺，加之十二指腸的解剖、生理結(jié)構(gòu)的特殊性，導(dǎo)致患者早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)已為Ⅳ期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。本研究結(jié)果顯示，PMTD多發(fā)于中青年人群，男性發(fā)病率高于女性，臨床表現(xiàn)以黃疸、腹痛最為常見，病變部位主要在十二指腸降部，臨床表現(xiàn)可因病變部位及生長(zhǎng)方式不同而存在差異，病理類型以腺癌為主，與相關(guān)研究報(bào)道相似。

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目前臨床診斷PMTD主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及胃十二指腸鏡、超聲內(nèi)鏡、CT、腹部超聲、磁共振成像等輔助檢查，其中多項(xiàng)檢查方法聯(lián)用可提高PMTD的檢出率，而PMTD的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為病理學(xué)檢查。胃十二指腸鏡檢查可直視病灶位置、大小及形態(tài)，且鏡下可多點(diǎn)鉗取組織活檢，國內(nèi)報(bào)道該方法的檢出率為83.54%～93.81%。鄭曉珂等研究結(jié)果顯示胃十二指腸鏡的PMTD檢出率為93.81%。本研究共有136例患者行胃十二指腸鏡檢查，檢出率為88.24%。由于PMTD多發(fā)于十二指腸降部，尤其是乳頭部，故行胃十二指腸鏡檢查時(shí)應(yīng)注意降部有無病變，注意觀察乳頭部形態(tài)，若發(fā)現(xiàn)潰瘍、息肉或糜爛等，應(yīng)采集標(biāo)本行病理學(xué)檢查。如臨床懷疑PMTD，由于胃鏡直視視野受限、病灶形態(tài)不典型以及操作者經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，故必要時(shí)應(yīng)利用十二指腸鏡的側(cè)視優(yōu)勢(shì)對(duì)乳頭部進(jìn)行仔細(xì)觀察，減少漏診。另外，由于十二指腸為“C”字型，水平部及升部容易受腸管結(jié)構(gòu)改變的影響，故內(nèi)鏡檢查在此段有較高的技術(shù)要求，加上內(nèi)鏡存在自身盲區(qū)，此部位腫瘤的內(nèi)鏡檢查易出現(xiàn)漏診，有報(bào)道稱此處內(nèi)鏡檢查的誤診率及漏診率超過10%，在升段和水平段的腫瘤漏診率高于球部及降部。因此，提高對(duì)本區(qū)段的認(rèn)識(shí)，并結(jié)合十二指腸氣鋇雙重造影可進(jìn)一步提高診斷率。膠囊內(nèi)鏡適用于隱性消化道出血或合并心腦血管疾病難以行十二指腸鏡檢查的高齡患者，可提高十二指腸第3、4段腫瘤的確診率，其靈敏度和特異度分別達(dá)88.9%～95.0%、75.0%～95.0%。超聲內(nèi)鏡可直觀顯示腫瘤形態(tài)，明確腫瘤周圍情況，準(zhǔn)確判斷腫瘤起源血管侵犯情況，并可取組織行病理檢查，從而提高檢出率。而超聲內(nèi)鏡下行細(xì)針穿刺活檢可使檢出率達(dá)90.0%以上。腹部CT對(duì)<2 cm的PMTD診斷準(zhǔn)確性不佳，靈敏度為94%，特異度為82%，易出現(xiàn)漏診。隨著低張多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描小腸造影(multislice computed tomography enterography，MSCTE)檢查技術(shù)的推廣，其成像分辨率高，能夠獲得更高質(zhì)量的腸道圖像，有助于十二指腸乳頭區(qū)小體積癌的篩查和診斷準(zhǔn)確率的提高。目前，ERCP被認(rèn)為是十二指腸乳頭癌的最佳檢查手段。王鳳山等表示ERCP對(duì)該病的檢出率甚至可達(dá)100.0%。本研究中，胃十二指腸鏡、ERCP及超聲內(nèi)鏡的檢出率均較高，分別達(dá)88.24%、95.83%、98.39%，與上述報(bào)道結(jié)果相似。另外，本研究結(jié)果顯示，CA199、CEA、AFP和CA125等血清腫瘤標(biāo)志物的陽性檢出率均較低，與其他相關(guān)研究結(jié)果存在較大差異，提示腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)PMTD的診斷作用有限，缺乏特異性，應(yīng)聯(lián)合其他影像學(xué)檢查以進(jìn)一步診斷。

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PMTD的主要臨床治療方法為手術(shù)治療。十二指腸解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毗鄰膽總管、膽囊、胰腺、腸系動(dòng)靜脈等重要組織結(jié)構(gòu)，而PMTD多發(fā)于乳頭部，易累及胰腺、膽管，手術(shù)方式的選取主要根據(jù)患者腫瘤的大小、位置、浸潤程度、切緣性質(zhì)及其與周圍臟器的血管關(guān)系進(jìn)行選擇。對(duì)于乳頭部周圍區(qū)域、乳頭部上區(qū)以及乳頭部下區(qū)侵犯胰腺的腫瘤，主要采取PD進(jìn)行治療，以對(duì)腫瘤進(jìn)行完整切除，并能對(duì)腫瘤周圍淋巴結(jié)進(jìn)行徹底的清除，手術(shù)遠(yuǎn)期療效好，十二指腸各段腫瘤均適用。內(nèi)鏡治療適用于惡性腫瘤導(dǎo)致十二指腸梗阻無法手術(shù)的姑息療法。PMTD患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率隨膽紅素升高而增高，故術(shù)前常采用ERCP內(nèi)鏡下鼻膽管引流減黃，改善機(jī)體狀態(tài)再行手術(shù)。對(duì)于無法行根治切除術(shù)的患者，在減黃并肝功能恢復(fù)后再行放化療，以減輕患者痛苦，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。此外，放化療對(duì)原發(fā)性十二指腸惡性淋巴瘤的療效最佳，可先行手術(shù)切除再行放化療，預(yù)后較好。雖然既往的回顧性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放化療并不能顯著改善患者的生存預(yù)后，但有學(xué)者分析了1 244例輔助放化療對(duì)十二指腸腺癌切除術(shù)后的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放療可有助于局部控制。另外，有研究指出放療及化療對(duì)于某些十二指腸平滑肌肉瘤轉(zhuǎn)移的患者有一定作用，但并不敏感。因此，放化療對(duì)PMTD的療效與其病理類型關(guān)系密切。

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PMTD的預(yù)后評(píng)估主要以無復(fù)發(fā)生存期、轉(zhuǎn)移及5年生存率等指標(biāo)為參考。有報(bào)道顯示，腫瘤直徑、分化程度、浸潤程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和手術(shù)方式是影響PMTD患者預(yù)后的因素，但也有學(xué)者認(rèn)為這些可能因素并不能有效預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。目前關(guān)于PMTD患者的術(shù)后預(yù)后情況仍缺乏大數(shù)據(jù)的隨訪資料，總體5年生存率約為27%，但也有研究顯示患者術(shù)后的5年生存率可達(dá)40%～62%。節(jié)段性十二指腸切除術(shù)適用于水平段、升段以及降段與升段交界處的腫瘤，其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，但是淋巴結(jié)清掃不干凈，且生存預(yù)后不佳。本研究結(jié)果顯示，首發(fā)癥狀至診斷時(shí)間≥4個(gè)月及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，可見及時(shí)有效的診斷治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

綜上所述，PMTD臨床表現(xiàn)以黃疸、腹痛多見，發(fā)病部位主要在十二指腸降部，超聲內(nèi)鏡診斷率高。首發(fā)癥狀至診斷時(shí)間與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與PMTD患者生存預(yù)后有關(guān)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注，提高PMTD的早期診斷率，改善患者預(yù)后。