周俊輝， 高 潔， 孟憲慧

術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)在心臟手術(shù)患者中的發(fā)生率較高，影響臨床預(yù)后[1]。因此，手術(shù)患者POD仍然是目前臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下心臟手術(shù)患者術(shù)后神經(jīng)功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]，而CPB后神經(jīng)系統(tǒng)損傷也會(huì)影響患者的術(shù)后生存率及生活質(zhì)量[3]。但是，目前臨床上尚無(wú)被廣泛認(rèn)可的神經(jīng)監(jiān)測(cè)手段。近紅外光譜儀作為一種針對(duì)組織氧合血紅蛋白飽和度的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)手段，可對(duì)局部氧運(yùn)輸和血流變化趨勢(shì)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。盡管圍術(shù)期腦組織氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)的監(jiān)測(cè)已使患者術(shù)后神經(jīng)損傷發(fā)病率降低[4]，且高、低動(dòng)脈-腦組織氧飽和度差(difference in artery-regional cerebral oxygen saturation,da-rScO2)與神經(jīng)發(fā)育不良呈正關(guān)聯(lián)[5]，但目前其在行心臟手術(shù)后患者神經(jīng)功能不全評(píng)估中的應(yīng)用效果仍不明確。本研究旨在對(duì)接受CPB下心臟手術(shù)患者通過(guò)近紅外光譜方法測(cè)量的rScO2，并分析血清神經(jīng)損傷生物標(biāo)志物S100β蛋白、神經(jīng)元特性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)與POD的關(guān)聯(lián)性，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2020年1月至2021年6月于河南省胸科醫(yī)院行CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；(2)于術(shù)前、術(shù)后接受rScO2檢測(cè)，并通過(guò)有創(chuàng)靜脈/動(dòng)脈導(dǎo)管采集血清樣本，研究指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前發(fā)生腦血管意外事件；(2)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%；(3)合并嚴(yán)重的心律失常；(4)入院期間發(fā)生過(guò)心臟驟停；(5)有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病史；(6)術(shù)前有嚴(yán)重感染病史；(7)有心臟手術(shù)病史和神經(jīng)精神疾病史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后二次手術(shù)或二次氣管內(nèi)插管；(2)術(shù)后需行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)或主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)；(3)術(shù)后發(fā)生腦梗塞。最終納入研究患者57例，根據(jù)患者術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD情況將其分為POD組(15例)和非POD組(NPOD組，42例)。本研究方案經(jīng)河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)[批號(hào)：(2021)倫審第(04-19)號(hào)]，所有研究對(duì)象及其家屬知情同意。

1.2POD的診斷 于術(shù)后3 d采用重癥監(jiān)護(hù)室混淆評(píng)估法(confusion assessment method-intensive care unit,CAM-ICU)[6]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，每隔12 h評(píng)估一次。在術(shù)后3 d內(nèi)，患者的CAM-ICU測(cè)試中任何評(píng)估結(jié)果呈陽(yáng)性時(shí)，均被認(rèn)為患者出現(xiàn)了POD。CAM-ICU測(cè)試包括4個(gè)特征條目：(1)起病急、病程波動(dòng)大；(2)注意力不集中；(3)思維混亂；(4)意識(shí)改變。POD陽(yáng)性定義為存在特征條目(1)和(2)，以及特征(3)或(4)中的任意一項(xiàng)。

1.3麻醉方法 術(shù)前30 min皮下注射嗎啡10 mg。入室后使用飛利浦多功能監(jiān)護(hù)儀(MP5，美國(guó)PHILIPS公司)常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖及脈搏血氧飽和度(pulse oximetry，SpO2)，靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)210429BC)，鎮(zhèn)靜后將近紅外光譜儀(美國(guó)Somanetics公司，成人傳感器；INVOS 5100C)探頭放置于前額眉上1 cm以測(cè)量rScO2并記錄基線值，后持續(xù)采集rScO2數(shù)據(jù)(30 s/次)。建立外周靜脈通路，超聲引導(dǎo)下行橈動(dòng)脈穿刺置管，連接換能器以監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓。麻醉誘導(dǎo)方案：依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)YT210707)0.3 mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)11A02131)2.0 μg/kg，羅庫(kù)溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)EA2112)0.9 mg/kg。機(jī)械通氣由Datex-OhmedaAestiva/5麻醉機(jī)(英國(guó)GE Healthcare公司)提供，潮氣量設(shè)置為8～10 ml/kg，吸/呼比為1∶2。術(shù)中通過(guò)調(diào)整11～13次/min的呼吸頻率將呼氣末二氧化碳?jí)毫Ρ３衷?6～32 mmHg。超聲引導(dǎo)下選取右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，連續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。維持麻醉：七氟醚(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)21062431)1%～2%，丙泊酚(愛(ài)爾蘭阿斯彭醫(yī)藥有限公司，批號(hào)RS352)1～2 mg/(kg·h)，舒芬太尼2.5 μg/(kg·h)。腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)值維持為40～50。心肌組織受到冷血心臟停搏的保護(hù)。行手術(shù)胸骨正中切口，建立CPB?；颊咴跇?biāo)準(zhǔn)的CPB技術(shù)下進(jìn)行低溫停循環(huán)下心臟瓣膜置換手術(shù)，CPB由St?ckertSIII灌注系統(tǒng)(德國(guó)St?ckertGmbH公司)提供支持。對(duì)所有患者進(jìn)行改良的超濾。優(yōu)化前負(fù)荷、后負(fù)荷和心率，實(shí)施正性肌力療法。手術(shù)完成后，應(yīng)用魚精蛋白(北京悅康凱悅制藥有限公司，批號(hào)09160602)實(shí)現(xiàn)肝素逆轉(zhuǎn)(魚精蛋白/肝素，1～1.2∶1)。術(shù)畢患者未拔除氣管導(dǎo)管，送入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)接受后續(xù)診療，繼續(xù)行機(jī)械通氣。根據(jù)情況采用經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)給予術(shù)后鎮(zhèn)痛管理。

1.4rScO2檢測(cè)方法 采用美敦力腦/體血氧飽和度計(jì)(美國(guó)Somanetics公司，成人傳感器；INVOS 5100C)自麻醉誘導(dǎo)至術(shù)后72 h，以30 min/次的時(shí)間間隔通過(guò)近紅外光譜方法同步記錄SpO2和rScO2指標(biāo)數(shù)值。da-rScO2為SpO2與rScO2指標(biāo)數(shù)值之差。以rScO2與基線相比降低20%，或者rScO2絕對(duì)值<40%診斷為腦缺氧。

1.5S100β蛋白和NSE的檢測(cè)方法 分別于麻醉誘導(dǎo)前10 min(T0)、麻醉誘導(dǎo)后10 min(T1)、CPB開始即刻(T2)、CPB結(jié)束時(shí)(T3)、術(shù)畢(T4)、入ICU時(shí)(T5)、術(shù)后1 d(T6)、術(shù)后2 d(T7)和術(shù)后3 d(T8)抽取頸內(nèi)靜脈血3 ml，置入促凝管中，靜止放置30 min后于低溫下以3 000 r/min離心15 min，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定血清中神經(jīng)損傷標(biāo)志物S100β蛋白和NSE的濃度。ELISA試劑盒購(gòu)于武漢賽培生物科技有限公司。

1.6術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果評(píng)估 (1)患者術(shù)后鎮(zhèn)靜情況采用Ramsay修正量表進(jìn)行評(píng)估，分值越高提示鎮(zhèn)靜程度越深。(2)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛情況采用疼痛視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，分值越高提示疼痛越劇烈。若VAS評(píng)分>4分，可給予哌替啶、羥考酮或布托啡諾等進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛。

2 結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前資料比較 NPOD組和POD組年齡、體重、身高、性別、病因、合并癥、吸煙史、飲酒史，以及基礎(chǔ)血氧飽和度、rScO2基線值等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)前資料比較

2.2兩組患者麻醉及手術(shù)參數(shù)比較 與NPOD組比較，POD組主動(dòng)脈阻斷時(shí)間較長(zhǎng)[(103.21±12.94)min vs (101.53± 11.78)min；t=0.468，P=0.642]，腦灌注時(shí)間、CPB時(shí)間較短[(24.66±5.03)min vs (25.55±4.69)min；t=0.626，P=0.534。(165.52±30.75)min vs (167.1±27.54)min；t=0.227，P=0.821]，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。POD組術(shù)中rScO2降低的幅度>25%持續(xù)時(shí)間顯著長(zhǎng)于NPOD組[(11.81±4.03)min vs (0.64±0.18)min；t=18.060，P=0.000]。在CPB過(guò)程中，POD組平均動(dòng)脈壓最小值和rScO2最小值小于NPOD組，而da-rScO2最大值以及da-rScO2>50%持續(xù)時(shí)間、da-rScO2>40%持續(xù)時(shí)間、rScO2<50%持續(xù)時(shí)間、rScO2<40%持續(xù)時(shí)間均大于NPOD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 CPB中兩組患者麻醉及手術(shù)參數(shù)比較

2.3兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清S100β和NSE水平比較 在T0～T8，兩組血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物S100β和NSE水平均呈上升趨勢(shì)，且POD組上升幅度更大。在T2～T8時(shí)間點(diǎn)，POD組的血清S100β和NSE水平均高于NPOD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清S100β和NSE水平比較

2.4影響POD發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

以POD的發(fā)生情況作為因變量(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)，將表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及T8時(shí)間點(diǎn)血清S100β和NSE指標(biāo)數(shù)值作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在CPB過(guò)程中更長(zhǎng)的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時(shí)間、rScO2<40%持續(xù)時(shí)間和da-rScO2>50%持續(xù)時(shí)間，以及更高水平的血清S100β和NSE是促進(jìn)POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 影響POD發(fā)生的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1心臟手術(shù)患者因操作復(fù)雜，需要實(shí)施低溫停循環(huán)技術(shù)，CPB時(shí)間長(zhǎng)，故易發(fā)生明顯的炎性反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致遠(yuǎn)隔臟器發(fā)生器質(zhì)性或功能性受損。在臨床實(shí)踐中，患者術(shù)后腦功能失調(diào)的現(xiàn)象較為多見(jiàn)，如術(shù)后躁動(dòng)、POD以及術(shù)后認(rèn)知功能障礙等，這可能與其自身的脆弱腦功能有關(guān)[7]。POD可導(dǎo)致患者自理能力下降、住院時(shí)間延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加等，且會(huì)降低患者術(shù)后生活質(zhì)量[8]。因此，POD的防治顯得尤為重要。

3.2目前，近紅外光譜技術(shù)已應(yīng)用于測(cè)定rScO2，其應(yīng)用于評(píng)估腦損傷的多種血清標(biāo)志物，并得到廣泛的報(bào)道，但其在預(yù)測(cè)心臟手術(shù)后患者神經(jīng)功能預(yù)后方面尚未得到驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，較低的rScO2水平與心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)性。具體而言，在CPB過(guò)程中更長(zhǎng)的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時(shí)間、rScO2<40%持續(xù)時(shí)間和da-rScO2>50%持續(xù)時(shí)間，是促進(jìn)心臟手術(shù)患者發(fā)生POD的危險(xiǎn)因素。術(shù)中rScO2偏低可反映大腦灌注不良，而大腦對(duì)于缺血缺氧的耐受性較差，超過(guò)其耐受閾值就會(huì)產(chǎn)生腦器質(zhì)性損傷[9]。因此，本研究中POD組患者CPB中的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時(shí)間和CPB過(guò)程中rScO2<40%持續(xù)時(shí)間均較NPOD組長(zhǎng)。另外，為了解釋全身氧飽和度對(duì)rScO2的影響，本研究將da-rScO2作為更為直接的腦組織灌注指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)的da-rScO2>50%持續(xù)時(shí)間是促進(jìn)POD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(da-rScO2=50%約為正常da-rScO2值的2倍)，這與Abu-Sultaneh等[10]的研究結(jié)果相似。根據(jù)Fick定理，da-rScO2與腦組織血流相關(guān)[11]。因此，筆者建議將腦組織氧合作為一項(xiàng)近紅外光譜儀指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立解讀或與SpO2聯(lián)合解讀。這提示維持rScO2在合適的范圍內(nèi)對(duì)改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后具有積極的作用，而術(shù)中和術(shù)后早期大腦氧輸送量下降與POD有關(guān)。

3.3患者心臟手術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥仍是目前普遍關(guān)注的問(wèn)題之一。本研究利用近紅外光譜儀技術(shù)和測(cè)定血清神經(jīng)標(biāo)志物來(lái)評(píng)估CPB下心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，共有15例患者(26.3%)在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生了POD，這與蘇麗靜等[12]的研究結(jié)果相似。近年來(lái)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種可用于反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的血清標(biāo)志物[13-14]。NSE是糖酵解酶烯醇化酶的二聚體同工酶，主要存在于神經(jīng)元中[15]，其異位表達(dá)可用于肺小細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和阿爾茨海默病的診斷[16]。S100β是一種低分子量的鈣結(jié)合蛋白，存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)[17]，主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，NSE和S100β在多種類型腦損傷患者血清中呈高表達(dá)，包括局部腦缺血、全腦缺血、頭部損傷和腦出血等[18-19]。本研究結(jié)果表明，與麻醉誘導(dǎo)前10 min比較，從CPB開始即刻到術(shù)后3 d(T2～T8)，兩組S100β和NSE水平均隨時(shí)間的推移呈上升趨勢(shì)。這提示CPB下心臟手術(shù)會(huì)對(duì)患者造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其原因可能與心臟手術(shù)帶來(lái)的應(yīng)激性反應(yīng)、CPB誘發(fā)的炎性反應(yīng)等有關(guān)。這也提示，CPB下心臟手術(shù)患者在術(shù)后早期存在較為顯著的腦損傷，且與POD的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Yu等[20]的研究結(jié)果也顯示，認(rèn)知障礙患者血清NSE、S100β和炎性因子水平可在一定程度上反映認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，與本研究結(jié)果相似。

3.4本研究也存在一些不足：(1)本研究為單中心研究，只能提供單中心經(jīng)驗(yàn)；(2)本研究納入的樣本量較小，需擴(kuò)大人群樣本對(duì)結(jié)論作進(jìn)一步驗(yàn)證；(3)臨床實(shí)踐中可能還有其他因素未能納入分析，而這些因素也可能影響心臟手術(shù)患者POD的發(fā)生，這需要后續(xù)進(jìn)一步的研究。

綜上所述，CPB過(guò)程中較長(zhǎng)的rScO2降低幅度>25%持續(xù)時(shí)間、rScO2<40%持續(xù)時(shí)間和da-rScO2>50%持續(xù)時(shí)間，以及較高水平的S100β和NSE是CPB心臟手術(shù)患者發(fā)生POD的危險(xiǎn)因素，這應(yīng)引起臨床醫(yī)師關(guān)注，以降低POD的發(fā)生率。